CYLD

CYLD bezeichnet das Akronym für „Cylindroma-Gen“, ein Gen das auf dem Chromosom 16q12-q13 lokalisiert ist und das zuerst als Tumorsuppressor-Gen entdeckt wurde. Seine Mutation ist mit verschiedenen (benignen) Tumorarten assoziiert, so mit den autosomal-dominant vererbten Zylindromen und mit den multiplen familiären Trichoepitheliomen.

Das CYLD-Gen kodiert für ein desubiquitinierendes Enzym, eine Deubiquitinase, die spezifisch 'Lys-63'- und lineare' Met-1'-verknüpfte Polyubiquitin-Ketten spaltet. Die Fähigkeit, lineare ('Met-1'-verknüpfte) Polyubiquitin-Ketten zu entfernen, reguliert die angeborene Immunität und die TNF-alpha-induzierte Nekroptose, wodurch sich seine Tumorsuppressorfunktion begründet. Das Enzym fungiert somit als Regulator für verschiedene zelluläre Prozesse wie der Regulation der Mikrotubulusdynamik, der Zellproliferation, Apoptose, Zellpolarisation, Zellmigration und Angiogenese. CYLD spielt eine Rolle bei der Regulation der Entzündung und der angeborenen Immunantwort über ihre Auswirkungen auf die Aktivierung von NF-KappaB.

Der Vorgang der Proteinubiquitinierung selbst ist eine reversible Reaktion, bei der Ubiquitinketten eines Proteins durch spezifische Deubiquitinasen (= DUBs) dekonjugiert werden.

Weiterhin unterstüzt CYLD die STING-Signalübertragung durch Stabilisierung des STING-Proteins (Zhang L et al. 2018). Zusätzlich reguliert sCYLD durch seine katalytische Aktivität weitere Signalkaskaden wie den NFkB-Signalweg sowie die Mitogen-Activated Protein Kinase (Trompouki E et al. 2003).

Alternative Spleißformen von CYLD beeinflussen Transkriptionsfaktoren und inflammatorische Prozesse. So vermittelt sCYLD die Ubiquitinierung von SMAD7 und hemmt dadurch den TGF-beta-Signalweg. Diese Hemmung führt zu einer Förderung entzündlicher Reaktionen so z.B. bei entzündliche Darmerkrankungen wie dem M. Crohn.

1. Biggs PJ et al. (1995) Familial cylindromatosis (turban tumour syndrome) gene localised to chromosome 16q12-q13: evidence for its role as a tumour suppressor gene". Nature Genetics 11: 441–443
2. Mathis BJ et al. (2015) CYLD-mediated signaling and diseases. Curr Drug Targets 16: 284-94
3. Trompouki E et al. (2003) CYLD is a deubiquitinating enzyme that negatively regulates NF-kappaB activation by TNFR family members. Nature 424: 793–796
4. Zhang L et al. (2018) The deubiquitinase CYLD is a specific checkpoint of the STING antiviral signaling pathway. PLoS pathogens 14: e1007435