CXCR5

Obwohl die Hilfe von T-Zellen für B-Zellen bereits vor mehreren Jahrzehnten beschrieben wurde, war es die Entdeckung der Expression von CXCR5 durch follikuläre B-Helfer-T-Zellen (Tfh-Zellen) und die anschließende Entdeckung ihrer Abhängigkeit zu BCL6, die zur Anerkennung der Tfh-Zellen als unabhängige Helfer-Untergruppe führte.

Tfh-Zellen bereiten B-Zellen darauf vor, extrafollikuläre und follikuläre (Keimzentrums-)Antikörperreaktionen auszulösen, und sind entscheidend für die Affinitätsreifung und die Aufrechterhaltung des humoralen Gedächtnisses. Neben der Rolle, die Tfh-Zellen bei der antimikrobiellen Abwehr, bei Krebs und als HIV-Reservoir spielen, ist die Regulierung dieser Zellen entscheidend, um Autoimmunität zu verhindern.

CXCR-Rezeptoren (C-X-C Motif Chemokine Receptoren) sind eine Familie von Chemokinrezeptoren, die zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) gehören. Man kennt derezeit 8 Chemokinrezeptoren. Dies sind transmembranöse, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die durch die Bindung von einem oder mehreren Chemokinen aktiviert werden.

CXCR-Rezeptoren spielen eine wesentliche Rolle im Immunsystem, indem sie die Migration von Immunzellen zu Entzündungsorten oder zu Geweben beeinflussen. Chemokine sind Signalmoleküle, die von diversen Zellen produziert werden. Sie bilden eine Familie von chemoattraktiven Molekülen, von denen bisher mehr als 50 identifiziert wurden. Chemokine werden nach der Anzahl und den Abständen der konservierten Cysteine in vier Hauptgruppen eingeteilt: CXC, CC, CX3C und C. Sie binden an ihre spezifischen Rezeptoren (z.B. CXCR) und bringen damit eine Signalkaskade in Gang durch die das Verhalten von Immunzellen einschließlich ihrer Bewegung, Aktivierung und Differenzierung gesteuert wird. Im Einzelfall kann dadurch auch das Tumorwachstum beeinflusst werden.

CXCR5 (Akronym für für CXC-Motiv-Chemokinrezeptor 5) ist ein Rezeptorprotein aus der Familie der Chemokin-Rezeptoren. Codiert wird das Rezeptorprotein von dem gleichnamigen CXCR5-Gen (C-X-C Motif Chemokine Receptor 5), das das auf Chromsom 11q23.3 lokalisiert ist. Der CXCR5-Rezeptortyp kommt insbesondere auf Lymphozyten ( B- und T-Lymphozyten) vor und kann in besonders hoher Dichte auf Zellen des Burkitt-Lymphoms nachgewiesen werden. CXCR5 wird durch ein Zytokin, das CXC-Motiv-Chemokin CXCL13 (BCA-1), aktiviert und spielt eine wichtige Rolle bei der zielgerichteten Anlockung (Chemotaxis) von B-Zellen.

Chemokine, eine Untergruppe der Zytokine, sind kleine (Größe zwischen 8 und 10 kDa), chemotaktisch wirksame Proteine (Signalproteine). Sie sind bei allen Vertebraten, bei einigen Virusarten und Bakterien verbreitet. Beim Menschen sind derzeit etwa 50 Chemokine bekannt. Ein stark konserviertes Strukturmerkmal aller Chemokine ist eine fixe Gruppe von Cysteinresten, die über 1 oder 2 Disulfidbrücken stabilisiert wird.  Diese strukturelle Schlüsselstellung im Molekül ist für ihre fixe 3-dimensionale Struktur verantwortlich (s.u. Chemokine).

Bei den CC-Chemokinen folgen die Cysteine direkt aufeinander, bei den CXC-Chemokinen (s. Abb.) sind sie durch 1, bei den CXXXC-Chemokinen durch 3 andere Aminosäure getrennt. Chemokine werden von einer Vielzahl von Immunzellen produziert und sezerniert. Sie vermitteln ihre Signale mittels spezifischer Chemokin-Rezeptoren über G-Proteine. Einige Chemokine wirken proinflammatorisch, andere wirken regulativ bei Entstehung und Homöostase von Geweben.

Erhöhte Chemokinexpressionen finden sich u.a. bei chronisch entzündlichen Erkrankungen wie der HIV-Infektion, bei atopischem Ekzem, Asthma bronchiale, Rhinitis allergica und Psoriasis vulgaris. Eine positive Rolle spielen Chemokine z.B. bei der Wundheilung, der Hämatopoese (Blutbildung) oder der Abwehr von Infektionen. Die Tatsache, dass Chemokinrezeptoren nicht nur auf Entzündungszellen, sondern auch auf Tumorzellen und Endothelzellen vorhanden sind, legt die Vermutung nahe, dass sie auch an der Migration von Tumorzellen bzw. dem Metastasierungsverhalten der verschiedenen Tumore beteiligt sind.

CXCR5 wird auf der Mehrheit der CD4-Gedächtnis-T-Zellen in den Follikeln der entzündeten Tonsillen exprimiert. T-follikulären Helferzellen (Tfh), einer CD57+ Untergruppe von CXCR5+ T-Zellen, fehlt CCR7, was ihnen erlaubt, sich nach ihrer Aktivierung von der T-Zone zu den Follikeln zu bewegen, wo sie die B-Zell-Reifung und Antikörperproduktion unterstützen. Umgekehrt regulieren B-Zellen, die durch Antigen in den Follikeln aktiviert werden, CCR7 hoch und bewegen sich in Richtung der T-Zellen-Zone.

Die CXCR4-Signalübertragung ist auch für die Wanderung naiver und gedächtnisfähiger B-Zellen zu den Keimzentren von Bedeutung. CCR5-Liganden können naive CD8-T-Zellen zu Orten der CD4-T-Zell-DC-Interaktion in Lymphknoten leiten.

1. Chen Yet al. (2019) CXCR5+PD-1+ follicular helper CD8 T cells control B cell tolerance. Nat Commun 10: 4415. 
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3. Vinuesa CG et al. (2016) Follicular Helper T Cells. Annu Rev Immunol 34:335-368.