Nodales peripheres T-Zell-Lymphom mit TFH-Phänotyp C84.4

Inaktivierende Mutationen des Gens der Ten-Eleven-Translokation 2 (TET2) wurden zuerst bei myeloischen Malignomen nachgewiesen. Später wurden sie auch bei PTCL-NOS, einer heterogenen Gruppe von Lymphomen, die wahrscheinlich ähnlich wie AITL aus Th-follikulären (T(FH))-Zellen stammen, bei rund 40% der Fälle indetifiziert (Lemonnier Fet al. 2012). Bei dieser T-Zell-Variante waren TET2-Mutationen dann häufiger nachweisbar, wenn diese Lymphome T(FH)-Marker exprimierten und/oder Merkmale aufwiesen, die an AITL erinnerten. TET2-Mutationen waren mit einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium, mit Thrombozytopenie und einem kürzeren progressionsfreien Überleben verbunden.

Periphere T-Zell-Lymphome mit einem TFH-Phänotyp wurden früher der großen Kategorie der PTCL-NOS zugerechnet und stellen nun in der aktuellen WHO-Klassifikation eine eigene provisorische Subgruppe dar. TFH-Zellen (TFH ist das Akronym für "follicular B helper T-cells") bilden eine kleinere Subpopulation der Th-Lymphozyten die CXCR5 auf ihrer Oberfläche exprimieren. Diese Zellen befinden sich innerhalb der B-Zellfollikel humaner Tonsillen sowie im Blut.

Das nodale periphere T-Zell-Lymphom mit TFH-Phänotyp zeigt oft morphologische Überlappungen zu dem Angioimmunoblastischen T-Zell-Lymphom (AITL). In der Regel finden sich dichte, diffuse Infiltrate ohne prominenten polymorphen Hintergrund und ohne vaskuläre oder FD-Proliferate.

Molekularbiologisch zeigen diese Lymphome ebenfalls Schnittmengen zu den AITL. Es finden sich wie bei diesen auch TET2-, DNMT3A- -Mutationen. Als second-hit Mutationen gelten bei dem nodalen peripheren T-Zell-Lymphom mit TFH-Phänotyp „Hotspot RHOAG17V Mutationen“, die in bis zu 80% der Fälle auftreten (Sakata-Yanagimoto M et al. 2014) und andere Gain-of-function Mutationen im T-Zell Rezeptor Signaltransduktionsweg (PLCG1, CD28, PIK3, CARD11). Außerdem finden sich mit wechselnder Häufigkeit Fusionen, die jeweils SYK und ITK, CD28 und CTLA4, CD28 und ICOS, oder FYN und TRAF3IP1 betreffen (Moon CS et al. 2021). Letztlich zeichnen sich diese Lymphome durch Mutationen aus, die eine ihnen gemeinsame, Mehrschritt-Tumorgenese beschreiben (Timmins MA et al. 2020).

Immunphänotypisch exprimieren die neoplastischen Zellen Pan-T-Zellantigene (CD2, CD3 und CD5) mit häufiger Defizienz von CD7. Lymphome dieses Typus sind defintionsgemäß CD4-positiv und müssen zumindest 2 (möglichst 3) der TFH-Marker (PD1, CD10, BCL6, CXCL13, ICOS) exprimieren. Eingestreut liegende CD20-positive Immunoblasten sind häufig EBV-positiv. Hodgkin-/Reed-Sternberg-artige Zellen können auch den Phänotyp eines klassischen Hodgkin-Lymphoms (CD30+, CD15+, PAX5+, EBV+/-) aufweisen, wodurch das lymphozytenreiche klassische Hodgkin-Lymphom hier eine wichtige Differenzialdiagnose darstellt. Es wird sich zukünftig zeigen ob diese Subgruppe eine eigene Entität darstellt.

Vielfach wird angenommen, dass diese provisorische Subgruppe eine tumorzellreiche Variante der AITL darstellen könnte.

1. Dobay MPet al. (2017) Integrative clinicopathological and molecular analyses of angioimmunoblastic T-cell lymphoma and other nodal lymphomas of follicular helper T-cell origin. Haematologica 102:e148-e151 
2. Lemonnier Fet al. (2012) Recurrent TET2 mutations in peripheral T-cell lymphomas correlate with TFH-like features and adverse clinical parameters. Blood 120:1466-1469 
3. Lemonnier Fet al. (2016) The IDH2 R172K mutation associated with angioimmunoblastic T-cell lymphoma produces 2HG in T cells and impacts lymphoid development. Proc Natl Acad Sci U S A 113:15084-15089 
4. Moon CS et al. (2021) FYN–TRAF3IP2 induces NF-κB signaling-driven peripheral T-cell lymphoma. Nature Cancer 2:98-113 
5. Palomero T et al. (2014) Recurrent mutations in epigenetic regulators, RHOA and FYN kinase in peripheral T cell lymphomas. Nat Genet 46:166-170 
6. Sakata-Yanagimoto M et al. (2014) Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma. Nat Genet 46:171-175 
7. Timmins MA et al. (2020) The new biology of PTCL-NOS and AITL: current status and future clinical impact. Br J Haematol 189 :54-66.
8. Vallois D et al. (2016) Activating mutations in genes related to TCR signaling in angioimmunoblastic and other follicular helper T-cell-derived lymphomas. Blood 128:1490-1502