Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar-Syndrom)G11.3

Syllaba u. Henner, 1926; Louis-Bar, 1941

Autosomal-rezessiv vererbtes, strahlensensitives Chromosomenbruchsyndrom mit zerebellärer Ataxie, Canities (vorzeitiges Ergrauen), Hirsutismus, Keratosis follicularis, seborrhoisches Ekzem, Teleangiektasien, ephelidenartige Hyperpigmentierungen sowie varioliformen Atrophien im Gesicht, verbunden mit einem T-zellulärem Immundefekt und einem erhöhten Neoplasie-Risiko (s.u. Immundefekte, T-zelluläre, primäre).

Genetisch heterogenes, autosomal-rezessiv vererbtes Krankheitsbild (bisher 5 Komplementationsgruppen bekannt). Die Mutationen betreffen das AT-Gen das auf Chromosom 11q22.3 lokalisiert ist (das mutierte Gen wird als ATM-Gen bezeichnet).  Der Genlokus liegt im Bereich wichtiger Gene für T-Zellfunktionen (CD3, THY1, NCAM). Die Mutationen verursachen Störungen der Phosphatidylinositol-3-Kinase.

Beim Aufspüren von Doppelstrangbrüchen (DSB) leitet die von ATM kodierte Wildtyp-Kinase die DNA-Schadensreaktion ein, indem sie Histon H2AX und anschließend verschiedene andere Proteine wie BRCA1 (s.u. BRCA1-Gen) und den MRE11-RAD50-NBS1 (MRN)-Komplex phosphoryliert, die an der beschädigten Stelle platziert werden. Darüber hinaus phosphoryliert das ATM-Protein p53, was zur Expression des Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitors p21 und damit zur Seneszenz oder Apoptose führt.

Der AT-Gendefekt bedingt u.a. eine erhöhte Strahlensensitivität.

Cave! Iatrogene Tumorinduktion bei extensiver Röntgen-Diagnostik. Rekombinationsdefekt während der T-Zell-Reifung?

Frühes Kindesalter, überwiegend 4.-8. LJ.

Kopf: Konjunktiven, Nase, Wangen, Ohrmuscheln und Nacken; ferner Ellenbogen, Kniekehlen, Hand- und Fußrücken.

Integument: Canities (vorzeitiges Ergrauen); Hirsutismus, Keratosis follicularis; seborrhoisches Ekzem. Teleangiektasien, ephelidenartige Hyperpigmentierungen (Café-au-lait-Flecken), varioliforme Atrophien im Gesicht.

Neurologisch: Progressive cerebelläre Ataxie, Rumpf und Extremitäten betroffen; okulomotorische Apraxie, typisch abfallende Schultern, Kopfneigung zu einer Seite, allgemeine Muskelschwäche, dysarthritische Sprache, Strabismus, Nystagmus, periphere Neuropathie, fehlende Sehnenreflexe. Im CT: Hirnatrophie; geistige Behinderung in ca. einem Drittel, meist nicht vor dem 10. Lebensjahr deutlich ausgeprägt.

Immunologisch: Verminderte zelluläre Immunabwehr (IgA-Mangel) führt zu verminderter Infektresistenz mit rezidivierenden bakteriellen Infekten insbes. von Kieferhöhlen und Lungen. Hypoplasie oder Agenesie des Thymus, Hypoplasie des lymphatischen Gewebes.

Pesonen mit Ataxia Teleangiectasia erkranken gehäuft an einer T-Zell Prolymphozytenleukämie (früherer Altersmedian zwischen 25-30 Jahren, gegenüber dem "Nicht-Louis-Bar-Kollektiv -  Suarez F et al. 2015)

Verminderung der Serumimmunglobuline. Lymphopenie, vermindertes IgA und IgE; bei Frauen Ovar-, bei Männern Hodeninsuffizienz oder -aplasie. Genetische Laborbefunde: Erhöhte Chromosomenbrüchigkeit; charakteristische klonale Translokationen zwischen den T-Zell-Rezeptorloci auf Chromosomen 7 und 14. Stark verminderte Stimulierbarkeit der T-Lymphozyten. Nach In-vitro-Röntgenbestrahlung (1,5 Gy) peripherer mononukleärer Blutzellen charakteristischer Zellzyklusblock in der G2-Phase als Ausdruck der erhöhten Strahlensensitivität; erhöhtes Alpha-Fetoprotein.

Röntgen des Thorax: Thymushypo- bzw. -aplasie; Pneumenzephalographie: Zerebellare Atrophie.

Hartnup-Syndrom, Hirntumor.

Symptomatisch, Infektionsprophylaxe mit Breitbandantibiotikum.  Genetische Beratung!

Lebenserwartung durch Infektneigung oder Malignomentwicklung verkürzt. Vorzeitiger Tod, meistens zwischen 20. und 30. Lebensjahr; maximales Überleben ca. 50 Jahre. Körperwachstum und Intelligenz vermindert.

1. Louis-Bar D (1941) Sur un syndrome progressif comprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales, à disposition naevoide et des troubles cérébelleux. Confin Neurol 4: 32–42
2. McKinnon PJ (1987) Ataxia-teleangiectasia: an inherited disorder of ionizing-radiation sensivity in man. Progress in the elucidation of the underlying biochemical defect. Hum Genet 75: 197–208
3. Perlman S et al. (2003) Ataxia-telangiectasia: diagnosis and treatment. Semin Pediatr Neurol 10: 173-182
4. Seyschab H et al. (1992) Simultaneous measurement of radiosensitivity and defective mitogen response in Ataxia telangiectasia and related syndromes. Eur J Pediatr 151: 756–760
5. Suarez F et al. (2015) Incidence, presentation, and prognosis of malignancies in ataxia-telangiectasia: a report from the French national registry of primary immune deficiencies. J Clin Oncol 33:202-208.
6. Syllaba L, Henner K (1926) Contribution a l’independence de l’athetose double idiopathique et congenitale. Rev Neurol 1: 541-562
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