AT1-Rezeptor-Antagonisten

Pharmaka, die mir sehr hoher Affinität an AT1-Rezeptoren binden, damit die Wirkung von Angiotensin II unterbinden, die über diese Rezeptoren vermittelt werden. Die Pharmaka Losartan und Valsartan sind kompetitive Antagonisten, während bspw. Candesartan und Olmesartan sich wie nicht-kompetitive Antagonisten verhalten. Die Selektivität der AT1-Rezeptorenblocker der Sartan-Familie ist sehr hoch. So ist ihre AT1-Hemmpotenz etwa 10.000x höher als die Hemmpotenz gegenüber AT2-Rezeptoren. 

Die meisten Sartane werden in ihrer aktiven Form appliziert. Olmesartan und Candesartan sind hingegen Prodrugs (sie werden in Form ihrer veresterten Vorstufen, Candesartan-Celelextil bzw. Olmetarsan-Medoxomil gegeben), die nach oraler Aufnahme erst in ihre aktive Form umgewandelt werden. Esterasen in der Darmmukosa setzen den Wirkstoff frei). 

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (AT1-Rezeptor-Antagonisten) führen zu einer nahezu kompletten Blockade der Angiotensin-II-Wirkung am seinem Rezeptor (AT1-Rezeptor). Sie hemmen auf diese Weise das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) vollständiger als die ACE-Hemmer.  Hingegen blockieren sie nicht den Bradykinin-Abbau, was erklärt, dass sie wesentlich seltener die durch Bradykinin-Kumulation induzierten Nebenwirkungen (z.B. trockenen Reizhusten; angioneurotisches Ödem, Urtikaria) auslösen (gegenüber ACE-Hemmern nur in 25% der Fälle). 

Zudem führen AT1-Rezeptor-Antagonisten, nicht jedoch die ACE-Hemmer, zu einer Aktivierung von AT2-Rezeptoren, da das Angiontensin II zwar blockiert, aber weiterhin gebildet wird. Dies ist der Grund warum Angiotensin II nunmehr vermehrt mit dem AT2-Rezeptor interagieren kann. Diese Wirkung auf die AT2-Rezeptoren (die bei der arteriellen Hypertonie hochreguliert sind), trägt zur blutdrucksenkenden Wirkung der AT1-Rezeptor-Antagonisten bei. Weiterhin wird durch die Besetzung der AT1-Rezeptoren, deren Rückwirkung (negative Rückkopplung) die Reningsekretion unterbindet, ein zusätzlich blutdrucksenkender Effekt erzielt.       

Angiotensin II ist ein Hormon, das über die AT1-Rezeptoraktivierung zu einer Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur führt, also zur Vasokonstriktion und damit zu einem Blutdruckanstieg. Die Blockade des AT1-Rezeptors durch geeignete Pharmaka (Sartane) führt zu einer Erweiterung der Gefäße. Außerdem hemmen AT1-Rezeptorblocker die Freisetzung von Aldosteron.  

Leitlinien stimmen weitgehend darin überein, dass AT1-Rezeptor-Antagonisten bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmern als Ersatz infrage kommen.

Indikationen:  Chronische Herzinsuffizienz, Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Herzinfarkt, arterielle Hypertonie.

Bei Hypertonie im Erwachsenenalter dürfen Ärzte alle verfügbaren Sartane verordnen. Für Kinder bzw. Jugendliche zwischen 6 und 18 Jahren sind zur Behandlung von Hypertonie nur Candesartan, Losartan, Olmesartan und Valsartan zugelassen. Patienten mit Herzinsuffizienz dürfen laut Zulassungsunterlagen nur Candesartan, Losartan und Valsartan erhalten.

Die Wirkdauer der einzelnen Sartane ist nahezu gleich, so dass bei allen Vertretern eine einmal tägliche Gabe ausreichend ist.

Für sehr hohe Valsartan-Dosen gibt es kaum Alternativen. Bei äquivalenten Dosen zu Valsartan 320 mg würden Azilsartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan und auch Telmisartan die maximal zulässigen Tageshöchstdosen übersteigen. Candesartan ist der einzige Vertreter, der für die äquivalent erforderliche Dosis von 32 mg zugelassen ist.

Trockener Husten (eher geringer als bei ACE-Hemmern), Geschmacksstörungen, Urtikaria, Juckreiz, Angioneurotisches Ödem (deutlich seltener als bei ACE-Hemmern). Die Verträglichkeit verschlechtert sich bei kombiniertem Einsatz  von ACE-Hemmern und AT-2-Blockern deutlich. 

Bmerkenswert ist die sog. Olmesartan-Enteropathtie. Diese bezeiht sich allerdings auf alle At1-Rezeptor-Blocke (ARB). Von 73 publizierten Fällen waren 59 Fälle Olmesartan-assoziiert, weitere 14 Fallberichte wurden für Telmisartan (4), Valsartan (3), Losartan (2), Candesartan (1) und Eprosartan (1) veröffentlicht (Wenzel RR et al. 2019). Basierend auf den verfügbaren Kohortenstudien tritt eine ARB-assoziierte intestinale Malabsorption in 9,8 bis 14 Fällen pro 100.000 mit ARB behandelten Patienten auf. Obwohl die Mehrzahl der Fallberichte mit Olmesartan veröffentlicht wurde, kann in den Kohortenstudien kein klarer Unterschied innerhalb der ARBs ausgeschlossen werden (Wenzel RR et al. 2019).

• Überempfindlichkeit gegen den jeweiligen Wirkstoff
• zweites und drittes Schwangerschaftstrimester
• schwere Einschränkung der Leberfunktion
• gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion

Aus der Gruppe der Angiotensin-2-Rezeptorblocker (AT-2-Blocker) sind folgende Präparate zur Therapie der Herzinsuffizienz zugelassen, teilweise auch in Kombination mit ACE-Hemmern.

• Losartan (Lorzaar^®)
• Valsartan (Diovan^®, Provas^®)
• Candesartan (Blopress^®)
• Azilsartan (Edarbi^®)
• Telmisartan (Micardis^®, Kinzalmono^®)
• Olmesartan

Leitlinien stimmen weitgehend darin überein, dass AT1-Rezeptor-Antagonisten bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmern als Ersatz infrage kommen. Indikationen:  Chronische Herzinsuffizienz, Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Herzinfarkt, Arterielle Hypertonie.

Viele AT1-Rezeptoren-Antagonisten haben eine hohe biliäre Eliminationsquote (70% bei Losartan und Valsartan, 75% bei Irbesartan, 100% Telmisartan). Eprosaratan wird hautpsächlich renal eliminiert.  Losartan und Irbesartan sind Substrate von CYP2C9.  

1. Graefe KH et al. (2016) Pharmka mit Wirkung auf das Gfäßsystem. In: Graefe KH et al. (Eds) Pharmakologie und Toxikologie. Georg Thieme Verlag Stuttgart S.174-177

2. Wenzel RR et al. (2019) Association of sprue-like enteropathy and angiotensin receptor-1 antagonists. Wien Klin Wochenschr 131:493-501.