Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist ein phylogenetisch altes, humorales System das in erster Linie zur Kontrolle der Elektrolyt- und Flüssigkeitsbalance sowie des Blutdrucks des Organismus dient.

Hierbei wirkt die zentrale Protease Renin als Enzym, das vom N-terminalen Ende des Angiotensinogens (ein alpha-Globulin hepatischen Ursprungs) das Dekapeptid Angiotensin I abspaltet.

Renin selbst wird in den sog. juxtaglomerulären Zellen (JK-Zellen, Polkissenzellen) in der Wand des Vas afferens eines Glomerulums aus Prorenin durch Abspaltung eines 43 Aminosäuren langen Prosegments gebildet und in Vesikeln gespeichert. Renin wird über Exozytose freigesetzt und kann im Blut nachgewiesen werden.

Angiotensin-I wird schließlich durch die enzymatische Aktivität des Angiotensin Konversionsenzym, das Angiotensin converting Enzym (ACE), durch Abspaltung zweier terminaler Aminosäuren in das aktive Angiotensin II (A II) gespalten.

Angiotensin II ist ein kleines Peptid, das nur aus 8 Aminosäuren besteht. Es entfaltet eine ganze Reihe von Wirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem, die der Aufrechterhaltung des Blutdrucks bzw. des Blutvolumens dienen.

ACE ist eine unspezifische Carboxypeptidase, die im katalytischen Zentrum ein Zn2+ enthält. ACE wird in den Endothelzellen der Gefäße und in der Lunge gebildet. Neben der Bildung des starken Vasokontriktors A II katalysiert ACE auch den Abbau des starken Vasodilatators Bradykinin.

Für alternative, ACE-unabhängige Wege der A II-Bildung sorgen auch die Serinproteasen Chymase und Cathepsin G. Beide Enzyme katalysieren die lokale Bildung von Angiotensin-II in Herz und Nieren. 

Angiotensin-II kommt in höchster Konzentration in der Lunge vor. A-II bindet auch an Rezeptoren von Zellen der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde und bewirkt dort die Bildung und Freisetzung von Aldosteron. A-II wird durch Aminopeptidasen abgebaut und verschwindet sehr schnell aus dem Kreislauf (HWZ: 30-60 s).

Eine übersteigerte systemische bzw. lokale Angiotensin-II-Freisetzung hat schädigende und weitreichende Effekte auf das Endothel. Dies dürfte ein wesentlicher pathophysiologischer Mechanismus in der Hypertonieentstehung darstellen.

Regulation der Reninfreisetzung: Derzeit sind 5 Mechanismen der Reninfreisetzung bekannt:

• Barorezeptor-Mechanismus
• Macula-densa-Mechanismus
• Beta1-Rzeptor vermittelter Mechanismus
• AT1-Rezeptor-vermittelter Mechanismus
• cGMP-vermittelter Mechanismus

Barorezeptor-Mechanismus: Die Reninfreisetzung ist umgekehrt proportional zur Höhe des Perfusionsdrucks im  Vas afferens des Glomerulums. Je höher der Perfusionsdruck umso geringer die Reninfreisetzung. Es ist anzunehmen, dass der Perfusionsdruck über eine COX-2-vermittelte lokale Bildung von PGE2 Einfluss auf die JG-Zellen nimmt. In diesen Zellen kommt es zu einem Anstieg der cAMP-Konzentration, der eine Reninfreisetzung hervorruft.   

Macula-densa- Mechanismus: Die Epithelzellen der Macula densa registrieren die luminale NaCL- oder CL^- -Konzentration im distalen Tubulus über die Aktivität ihres Na⁺/K⁺/2CL^--Symporters, der NaCl und KCl in die Epithelzellen transportiert. Bei niedriger Transportrate nimmt die Reninfreisetzung zu und bei hoher Transportrate ab.

Beta1-Rezeptoren-Mechanismus: diese werden durch die JG-Zellen exprimiert. Diese Reeztporen werden durch die Aktivität des Sympathicus erregt und vermitteln einen Anstieg der Reninfreisetzung.

AT1-Rezeptoren-Mechanismus: Die Reninfreisetzung wird durch Aktivierung von AT1-Rezeptoren (Aktivierung durch A II) die von JG-Zellen exprimiert werden, gehemmt.

CGMP-vermittelter Mechanismus: Die Aktivierung von AT2 –Rezeptoren oder die Aktivierung von natriuretischen Peptiden auf JG-Zellen erhöht die cGMP-Konzentration in diesen Zellen und führt zu einer Hemmung der Reninfreisetzung.

Beim Liddle-Syndrom liegt die Ursache der Hypertonie in einem Gendefekt, der die Beta- und Gamma-Untereinheit des epithelialen Natrium-Kanals kodiert. In der Folge der Mutation kommt es zu einem aktivierten Na-Kanal und einer erhöhten Rückresorption von Natrium im distalen Tubulus, die ursächlich für die Hypertonie der Erkrankten ist.

1. Graefe KH et al. Sympathisches Nervensystem. In: Graefe KH et al. (Eds) Pharmakologie und Toxikologie. Georg Thieme Verlag Stuttgart S.165
2. Graefe KH et al. Herzinsuffizienz. In: Graefe KH et al. (Eds) Pharmakologie und Toxikologie. Georg Thieme Verlag Stuttgart S.513