TEK-assoziierte venöse Malformationen (Übersicht)Q27.9

Der Titel TEK-assoziierte bedingte Venenfehlbildungen (VM), basiert auf dem von Biesecker et al. (2021) vorgeschlagenen dualen Benennungssystematik zur Abgrenzung von genetischen Störungen. Daher umfasst dieser Begriff alle bisher bekannten TEK-assoziierten VM-Phänotypen, einschließlich der multiplen kutanen und mukosalen VM (VMCM), der multifokalen sporadischen VM (MSVM), der unifokalen (isolierten) VM und des BRBN-Syndroms (Blue-rubber-bleb-Naevus).

Historie: Zu den Begriffen, die früher zur Beschreibung von VM verwendet wurden, gehören "kavernöses Angiom", "kavernöses Hämangiom" und „Venektasien“. Der Begriff "mukokutane venöse Malformation" wurde 1994 für die Gefäßveränderungen geprägt, die in einer großen Mehrgenerationen-Familie aus den Vereinigten Staaten identifiziert wurden, und in der der TEK-Locus erstmals nachgewiesen wurde (Boon et al. 1994).

Unter der Bezeichnung „TEK-assoziierte venöse Malformationen“ werden unterschiedliche klinische Entitäten zusammengefasst, die durch einen gleichartigen molekulargenetischen Befund (Mutaionen im TEK-Gen) gekennzeichnet sind. Das TEK-Gen kodiert ein Rezeptor-Protein (Tie2-Rezeptor), der zur Protein-Tyrosinkinase-Familie Tie2 gehört. Das Angiopoietin (Ang)-Tie-Signalsystem ist ein endothelzellspezifisches Liganden-Rezeptor-Signalsystem, das für die embryonale kardiovaskuläre und lymphatische Entwicklung notwendig ist. Es reguliert auch die postnatale Angiogenese, den Gefäßumbau, die Gefäßpermeabilität und Entzündungen, um die vaskuläre Homöostase in der Erwachsenenphysiologie aufrechtzuerhalten.

Die Bedeutung des Angiopoietin (Ang)-Tie-Signalsystem und die durchgängig nachweisbaren Mutationen bei diversen venösen Malformationen im TEK-Gen hat zu dem vorliegenden Einteilungsprinzip „TEK-assoziierte venöse Malformationen“ geführt.

TEK-assoziierte venöse Malformationen (VM) umfassen eine Reihe unterschiedlicher Krankheitsbilder (Phänotypen). Nach der Klassifikation der International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) gehören folgende Entitäten zu dieser Erkrankungsgruppe  

• Unifokale/isolierte VM 
  • Naevus venosus segmentaler (Naevus venosus segmentaler-Gendefekt nicht bestimmt) ?
  • Venöse Malformationen unifokale (isolierte)
• Multiple kutane und mukosale VM (VMCM)
  • Venöse Malformationen multiple kutane und mukosale (familiäre) 
  • Venöse Malformationen multiple kutane und mukosale (sporadische) 
• Blue-Rubber-Bleb-Naevus (BRBN-Syndrom)

Venöse Malformationen (VM) werden oft als die häufigste Unterart von Gefäßfehlbildungen angesehen. In Geburtskliniken treten sie mit einer Inzidenz zwischen 1:2.000 und 1:5.000 Lebendgeburten auf. Mehr als 90 % der VM treten sporadisch und isoliert auf (Wassef et al. 2015). Obwohl die Prävalenz von TEK-bedingten VM wie MSVM, VMCM und BRBN-Syndrom nicht bekannt ist, liegt sie weit unter der der sporadischen unifokalen VM. VMCM macht schätzungsweise weniger als 1 % der Personen mit Venenanomalien aus, die in multidisziplinären, auf Gefäßanomalien spezialisierten Zentren behandelt werden (Boon et al 2004). Über das BRBN-Syndrom wird nur selten berichtet, bisher wurden etwa 250 Fälle gemeldet (Soblet et al 2017). Die geringe Inzidenz dieser Phänotypen könnte auf ihre Seltenheit oder auf Fehldiganosen zurückzuführen sein.

TEK-bedingte venöse Malformationen (VM) sind langsam fließende venöse Läsionen, die als helle bis dunkle Hautverfärbung über einer weichen, komprimierbaren Masse erscheinen und sich hauptsächlich in Haut-, Unterhaut- oder Schleimhautgewebe entwickeln.

Die Diagnose TEK-bedingter venöse Malformation wird bei einem Probanden mit suggestiven Befunden gestellt, bei dem entweder eine heterozygote Keimbahn-Variante (VMCM) oder eine somatische (Mosaik-) Variante (unifokale VM, MSVM, Blue-rubber-bleb-Syndrom) durch molekulargenetische Analyse festgestellt wurde.

Bei TEK-bedingter VM werden vergrößerte venenähnliche Kanäle mit Wänden aus glatter Muskulatur von unterschiedlicher Dicke beobachtet. Das Endothel ist abgeflacht, aber durchgängig. Wenn abgerundete Wandzellen (Glomuszellen) beobachtet werden, handelt es sich um eine glomuvenöse Fehlbildung (Brouillard et al 2013)

Klinisch verfwandte Sydnrome:

• Bockenheimer-Syndrom
• Maffucci-Syndrom
• Glomuvenöse Malformationen (Glomangiome multiple)
• Servelle-Martorell Syndrom

Alle TEK-assoziierten VM, einschließlich der unifokalen VM, MSVM, VMCM und des BRBN-Syndroms, können eine chronische verbrauchende Koagulopathie (CCC) und erhöhte D-Dimer-Werte aufweisen (normal: <500 ng/ml). Betroffene mit einer VM weisen häufig erhöhte D-Dimere auf, ohne dass eine gleichzeitige Erkrankung vorliegt, die zu einem Anstieg der D-Dimere führen könnte. Diese Erhöhung der D-Dimere wird bei etwa 40 % der Personen mit isolierter VM und bei mehr als 80 % der Personen mit VMCM und BRBN-Syndrom beobachtet. Die erhöhten D-Dimere in Verbindung mit oder ohne niedrige Fibrinogenwerte (normal: 150-450 ng/ml) spiegeln eine lokalisierte intravaskuläre Koagulopathie (LIC) wider, die pathognomonisch für VM im Rahmen von Gefäßanomalien ist.Die Palpation von Phlebolithen, die sich aufgrund einer Stagnation des Blutflusses entwickeln, ist ebenfalls pathognomonisch für VM. Normale D-Dimer-Werte schließen eine VM nicht aus, da kleine VM eine begrenzte intravaskuläre Gerinnung aufweisen können.

D-Dimer-Werte sind auch hilfreich bei der Unterscheidung zwischen verschiedenen Arten von VM, da mehr als 95 % der Personen mit multifokalen glomuvenösen Malformationen normale D-Dimer-Werte aufweisen (Boon et al 2011). Das Risiko einer disseminierten intravaskulären Koagulopathie (DIC), die durch eine erhöhte D-Dimer-Konzentration verursacht wird, ist gering, es sei denn, die betroffene Person unterzieht sich einem Eingriff, wie z. B. einem chirurgischen Eingriff oder einer Verödungstherapie (siehe Behandlung von Manifestationen).

Je nach Ausdehnung des Befundes ist eine Sklerotherapie, allein oder in Kombination mit plastischer und rekonstruktiver Chirurgie, je nach Größe und Lage der Läsionen angezeigt. Vor jedem invasiven Eingriff (Sklerotherapie und/oder Operation) sollte niedermolekulares Heparin (LMWH) verabreicht werden, um eine disseminierte intravasale Koagulopathie zu vermeiden. Wenn die D-Dimere erhöht und die Fibrinogenwerte niedrig sind, sollte niedermolekulares Heparin je nach Schwere der Gerinnungsanomalie ein bis zwei Wochen vor dem Eingriff verabreicht und nach dem Eingriff zwei Wochen lang fortgesetzt werden. Wenn die Fibrinogenwerte normal sind, kann die Behandlung mit niedermolekularem Heparin am Tag vor der Operation eingeleitet werden. Wenn die Läsionen schmerzhaft sind und die D-Dimere erhöht sind, kann LMWH auch zur Behandlung der damit verbundenen Schmerzen eingesetzt werden.

Sirolimus wird seit kurzem mit einigem Erfolg bei Personen mit TEK-bedingter VM eingesetzt, die nicht auf eine Operation oder Sklerotherapie ansprechen oder dafür nicht in Frage kommen, und kann nachweislich Schmerzen und funktionelle Komplikationen verringern.

Grundsätzlich können venöse Malformationen (VM) jedes Gewebe oder Organ betreffen, einschließlich Haut, Muskeln, Gelenke, Intestinum und das zentrale Nervensystem. Sie sind in der Regel bei der Geburt vorhanden.

Venöse Malformationen wachsen und dehnen sich im Laufe der Zeit langsam aus (Dompmartin et al 2010). Bei der Palpation können Phlebolithen entdeckt werden, die sich aufgrund einer langjährigen lokalen Thrombose entwickelt hatten. Eine rasche Größenzunahme der Läsionen kann nach einem Trauma oder einer hormonellen Modulation (z. B. während der Pubertät oder Schwangerschaft) beobachtet werden.

Überwachung: Jährliche klinische Neubewertung von TEK-bedingten VM-Läsionen und bei Auftreten von Symptomen. Die D-Dimer-Werte sollten alle fünf Jahre gemessen werden, wenn die Läsionen schmerzhaft werden, und vor jedem chirurgischen und/oder sklerotherapeutischen Eingriff. Personen, die mit Sirolimus behandelt werden, sollten zu Beginn und während der gesamten Dauer der Behandlung engmaschig überwacht werden, um die Dosierung anzupassen und unerwünschte Ereignisse zu kontrollieren.

Genotyp-Phänotyp-Korrelationen: Das phänotypische Spektrum von Personen mit somatischen pathogenen TEK-Varianten ist breiter als bei Personen mit pathogenen TEK-Keimbahnvarianten. Der somatische Mosaizismus hat zur Folge, dass der Prozentsatz, die Art und der Ort der von einer pathogenen Variante betroffenen Zellen zwischen den betroffenen erheblich Personen variieren können. Einige pathogenen TEK-Varianten können mit einem bestimmten Subtyp der TEK-assoziierten VM in Verbindung gebracht werden. So ist beispielsweise c.2545C>T (p.Arg849Trp) die häufigste Variante, die bei TEK-bedingter (multipler) VMCM nachgewiesen wurde, während c.2740C>T (p.Leu914Phe) die häufigste Variante ist, die bei TEK-bedingter unifokaler Vaskulärer Malformation nachgewiesen wurde, hingegen bei anderen klinischen vaskulären Malformationen nicht beobachtet wurde (Boon et al 2011).

Durchdringung: Etwa 90 % der Personen mit einer pathogenen Keimbahn-Variante in TEK (TEK-bedingte VMCM) entwickeln bis zum Alter von 20 Jahren eine mukokutane VM; umgekehrt sind etwa 10 % der Personen mit einer pathogenen Keimbahn-Variante in TEK klinisch nicht betroffen (Boon et al 2004, Wouters et al 2010, Soblet et al. 2017). Die Daten deuten darauf hin, dass pathogene Varianten in TEK ausreichen, um den Phänotyp zu verursachen. Jedoch wurden auch Personen gefunden mit pathogenen Varianten in mehr als einem Gen (z. B. TEK und PIK3CA).

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