Angiopoietin-Tie-Signalweg

Der Angiopoietin (Ang)-Tie-Signalweg ist ein wichtiger Signalweg, der an der Entwicklung, der Angiogenese und dem Umbau von Gefäßen sowie an der Regulierung von Gefäßpermeabilität, Homöostase, Ruhe und Stabilität beteiligt ist (Eklund und Saharinen 2013). In den letzten zehn Jahren wurde der Angiopoietin-Tie-Signalweg auf der Suche nach therapeutischen Möglichkeiten für viele Krankheiten intensiv erforscht. Im kardiovaskulären System wurde eine Dysregulation der Angiopoietin-Tie-Signalachse mit Gefäßbeeinträchtigungen, Ischämie-/Reperfusionsverletzungen, der Entwicklung atherosklerotischer Plaques sowie mit peripheren arteriellen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Bei Augenerkrankungen wie dem diabetischen Makulaödem und der feuchten altersbedingten Makuladegeneration spielt die Angiopoietin-Tie-Signalübertragung eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der retinalen und choroidalen Neovaskularisierung und der Gefäßleckage. Die Rolle von Tie2 bei Krebs sowie bei Entzündungen wird ebenfalls aktiv erforscht. Angiopoietin-1 (Ang1) wirkt als neuroprotektiver Wirkstoff, der die neuronale Apoptose hemmt.

Die Angiopoietin-Familie besteht aus den Proteinen (Angiopoietin-) Ang1, Ang2, Ang3 und Ang4, die alle an den Rezeptor Tie2 binden. Ang1 und Ang2 wurden als die wichtigsten Liganden für Tie2 identifiziert. Ang3 und Ang4 sind Orthologe von Maus und Mensch, die weniger gut untersucht sind und deren biologische Funktionen unklar sind. Ang1, der natürliche Agonist von Tie2, bindet und aktiviert Tie2, um die Gefäßstabilität zu fördern, und wird von ruhenden, reifen Gefäßen exprimiert. Ang2 wurde in der Vergangenheit als Antagonist betrachtet, der die Bindung von Ang1 kompetitiv hemmt und in der Regel in kranken oder umgestalteten Gefäßen sezerniert wird. Jüngste Entdeckungen, dass Ang2 unter bestimmten Bedingungen auch als Agonist wirken kann, legen nahe, dass die Rolle von Ang2 stark kontextabhängig ist.

Natives Ang1 liegt in stark oligomerisierter Form vor und bildet tetramerische oder multimere Strukturen höherer Ordnung, während natives Ang2 in niedriger oligomerer Form vorliegt und hauptsächlich Dimere, Trimere oder Tetramere bildet. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Ligandenbindung und die ligandenspezifischen Reaktionen von Tie2, einschließlich seines Trafficking und seiner Aktivierung, durch den Oligomerisierungszustand des Liganden beeinflusst werden, wobei die tetramerische Form die niedrigste oligomere Form des Liganden ist, die für die Tie2-Aktivierung erforderlich ist (Kim M et al. 2016) .

Die Aktivierung von Tie2 durch Ang1 oder Ang2 führt zur Internalisierung des Rezeptors und zur Freisetzung von Liganden. Die vaskuläre endotheliale Protein-Tyrosin-Phosphatase (VE-PTP) reguliert die Aktivierung von Tie2, indem sie dessen Dephosphorylierung katalysiert (Zhang Y et al. 2019).

Die Aktivierung von Tie2 durch Ang1 oder Ang2 führt zur Internalisierung des Rezeptors und zur Freisetzung von Liganden. Die vaskuläre endotheliale Protein-Tyrosin-Phosphatase (VE-PTP) reguliert die Aktivierung von Tie2, indem sie dessen Dephosphorylierung katalysiert (Zhang Y et al. 2019).

1. Akwii RG et al. (2021) Targeting the Angiopoietin/Tie Pathway: Prospects for Treatment of Retinal and Respiratory Disorders. Drugs 81:1731-1749.
2. Alawo DOA et al. (2017)  Regulation of angiopoietin signalling by soluble Tie2 ectodomain and engineered ligand trap. Sci Rep 7: 3658
3. Eklund L et al. (2017) Angiopoietin-Tie signalling in the cardiovascular and lymphatic systems. Clin Sci (Lond) 131:87-103.
4. Fodor LE et al. (2018) Variation in the TEK gene is not associated with asthma but with allergic conjunctivitis. Int J Immunogenet 45:102-108
5. Kim M et al. (2016)  Opposing actions of angiopoietin-2 on Tie2 signaling and FOXO1 activation. J Clin Invest 126: 3511-3525
6. Teichert M et al. (2017) Pericyte-expressed Tie2 controls angiogenesis and vessel maturation. Nat Commun 8:16106.
7. Zhang Y et al. (2019) Angiopoietin-Tie Signaling Pathway in Endothelial Cells: A Computational Model. iScience 20:497-511.