Immune-related adverse events

Die Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben die medikamentöse Tumortherapie revolutioniert. Eine Vielzahl von Checkpoints ist bekannt. Die Antikörper-induzierte Blockade der wichtigsten Checkpoints CTLA-4 und PD-1/PDL-1 ist inzwischen ein tragendes Therapieprinzip bei zahlreichen unterschiedlichen Tumorentitäten (Melanom, Plattenepithelzellkarzinom, Merkelzellkarzinom sowie nicht-dermatologisch: bei Bronchial-, Mamma-, Nieren-, Leber-, Harnblasen- und Kopf-Hals-Tumoren). Immun-Checkpoint-Inhibitoren verursachen ein breites Spektrum an Nebenwirkungen. Da diese Nebenwirkungen (UAWs/immune related adverse events /irAEs) exakt auf den Wirkmechanismus dieser Substanzgruppe zurückzuführen sind, ist das Spektrum der Nebenwirkungen prinzipiell ähnlich, jedoch mit durchaus unterschiedlicher Häufigkeitsverteilung. Sie resultieren v.a.  aus einer Immunantwort gegen Normalgewebe, wobei jedes Organ betroffen sein kann. Möglich sind aber auch die Aktivierung bzw. Reaktivierung präexistenter Krankheiten. 

Tumore und die Tumormikroumgebung (TME) exprimieren mehrere inhibitorische Signalwege die zu einer Dysfunktion der T-Zellen und einer Immunflucht führen. Obwohl die Blockade von PD-1 und/oder CTLA-4 die Aktivierung von T-Zellen fördern und eine wirksame Antitumorfunktion ausüben kann, wird angenommen, dass die überschießende Aktivierung autoreaktiver T-Zellen mit der daraus resultierenden überschießenden Autoimmunität ursächlich für "Immune related adverse events" (irAE) ist (Dai S et al. 2014). Der klinische Nutzen der Checkpoints-Inhibitoren in der Therapie zahlreicher Tumoren z.B. des metastasierenden Melanoms aber auch andrer Tumorentitäten (Mammakarzinome, Nieren- , Kopf-Hals-Tumore) ist unbestritten.

PD-1 ist ein inhibitorischer Rezeptor, der auf der Oberfläche aktivierter T- und B-Zellen exprimiert wird und periphere Toleranz gegenüber autoreaktiven T-Zellen induziert und aufrechterhält (Dai S et al.2014). PD-1 bindet an die Liganden PD-L1 und PD-L2 die auf Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) und Tumorzellen exprimiert werden. Diese Interaktion führt zur Unterdrückung der T-Zell-Aktivierung und der tumorvermittelten Immunevasion. Die Hemmung von PD-1 verschärft die T-Zell-Effektor-Funktionen und optimiert die Aktivierung von B-Zellen und natürlichen Killerzellen. Darüber hinaus spielen PD-L1 und PD-L2 unterschiedliche Rollen in der Immunantwort (Tanaka R et al. 2022). In APCs induziert die Stimulation mit Interferon (IFN)-γ und Interleukin (IL)-17A deutlich die PD-L1-Expression, während die PD-L2-Expression durch Stimulation mit IL-4 induziert wird. PD-L1 spielt eine wichtige Rolle bei der Immunität vom Typ Th1 und Th17, während PD-L2 mit der Immunität vom Typ Th2 in Verbindung gebracht wird. Daher kann eine PD-1-Blockade das Immungleichgewicht in Richtung einer Th1/Th17-Antwort verschieben (Tanaka R et al. 2022). Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Bindung von PD-1, PD-L2 und PD-1–PD-L1 zu TCR-PD-1-PD-L2-Konglomeraten (Signalosomen) führt. Diese Signalosome unterdrücken die T-Zell-Reaktionen. Ähnlich wie bei der Wirkung von Anti-PD-L1-Wirkstoffen kann auch die PD-L2-Blockade eine Antitumorwirkung entfalten. Bisher gibt es jedoch keine therapeutischen Wirkstoffe, die auf PD-L2 abzielen.

CTLA-4 wird auf den Oberflächen aktivierter T-Zellen und Tregs exprimiert. Es kann mit höherer Affinität an B7-Moleküle (CD80/86) auf APCs binden und dadurch die CD28- B7-Bindung hemmen, wodurch die T-Zell-Aktivierung unterdrückt wird (Phan GQ et al. 2003). Die Blockade von CTLA-4 verhindert seine Bindung an B7 und induziert die Bindung von CD28 und B7, was T-Zellen reaktiviert. Sie verringert auch die immunhemmenden Effekte von Tregs und reduziert die Anzahl von Tregs in Tumorgewebe durch die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) weiter (Zhang P et al. 2020)-

Pharmakologische klassenspezifische irAEs: Entsprechend den unterschiedlichen Funktionen der Immun-Checkpoints unterscheiden sich die Reaktionsweisen von irAEs, die mit einer Einzelmedikamententherapie in Verbindung stehen, je nachdem ob die Hemmung auf die CTLA-4- oder die PD-1-Signalwege abzielt. In der Regel sind PD-1- und PD-L1-Inhibitoren besser verträglich als CTLA-4-Inhibitoren. In systematischen Übersichten treten  irAEs der Grade 3 und 4 häufiger bei CTLA-4-Inhibitoren auf als bei PD-1-Inhibitoren (Ramos-Casals M et al. 2020). Es ist denkbar, dass eine CTLA-4-Blockade eine stärkere T-Zell-Proliferation oder eine geringere durch regulatorische T-Zellen (Treg) vermittelte Immunsuppression induziert. Eine PD-1-Blockade könnte eine geringere Anzahl von T-Zell-Klonen aktivieren, und obwohl die meisten zirkulierenden T-Zellen PD-1 nicht exprimieren, könnten sie dazu angeregt werden, dies bei Stimulation während der TCR-abhängigen Signalübertragung zu tun.

Es ist anzunehmen dass zusätzliche antigene Effekte von Immuntherapien zur Entwicklung neutralisierender Antikörper führen. Tatsächlich ist die Bildung von Antikörpern gegen den pharmaologischen Corpus der Wirkstoffe keine Seltenheit. Diese Antikörperbildung ist möglicherweise vom Grad der „Humanisierung“ der Therapie abhängig. (Lu R-M et al. 2020). Bei Nivolumab wurde bei 12,7 % der Patienten Antikörper gegen dessen pharmakologischen Corpus gefunden. Diese waren jedoch bei Kontrolle nur bei 0,3 % der Patienten dauerhaft nachweisbar. Die häufigsten Anti-Arzneimittel-Antikörper-positiven Raten fanden sich weiterhin 

• mit 54 ,1 % für Atezolizumab,
• mit 5,9 % für Durvalumab,
• mit 2,9 % für Avelumab
• mit 2,1 % für Pembrolizumab.

Obwohl die klinischen Auswirkungen von Anti-ICI-Antikörpern bisher noch nicht eindeutig geklärt sind, scheinen diese Effekte in erster Linie die Wirksamkeit der Behandlung zu beeinträchtigen, anstatt unerwünschte Ereignisse zu verursachen (Enrico D et al. 2020).

Haut (s.u. Immune-related adverse events, kutane):

• Die kutanen irAEs gehören zu den häufigsten, auch zu den am frühesten eintretenden immunvermittelten Nebenwirkungen. An unspezifischen kutanen Nebenwirkungen sind nachweisbar: Xerosis cutis, Pruritus. Weiterhin können an spezifischen kutanen Hautveränderungen nachgewiesen werden:  

  • Exanthematische IrAEs: Sie können unter dem Bild multiformer oder lichenoider Exantheme auftreten.

  • Alopecia areata/universalis; Vitiligo (Sibaud V 2018); Pannikulitis/Erythema nodosum

  • Bullöse Exantheme: Bullöses Pemphigoid; Pemphigus; Dermatitis herpetiformis; nicht-autoimmunologische bullöse Exantheme

  • Sarkoidose: Sarkoidose der Lunge, Sarkoidose der Haut, Granuloma anulare; 

  • Kollagenosen: Sicca-Syndrom/Sjoegren-Syndrom; Antiphospholipid-Syndrom; Lupus erythematodes (v.a. subkakut-kutaner Lupus erythematodes); Systemische Sklerose

    Vaskulitiden: Kryoglobulinämie; Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis; Riesenzell-Arteriitis (Giant-cell-Arteriitis)

  • Weiteres s.u. Kutane Immune-related adverse events

Weitere betroffene Organe sind:

• Magen: Autoimmungastritis (K29.5); Lymphozytäre Gastritis (K29.6)
• Darm: Ileitis; Ileocolitis; Ischaemische Colitis (K55.9); Mikroskopische Colitis (K52.8); Colitis ulcerosa(K51.9); Immunologische Kolitis durch Checkpoint-Inhibitor-Therapie
• Leber: Autoimmunhepatitis; Eosinophile Hepatitis
• Herz: Autoimmunmyokarditis; Myokardial Fibrose; Autoimmunperikarditis
• Endokrinum: Hypophysitis, Thyreoiditis; Autoimmun-Diabetes mellitus; Hyperparathyroidismus; Hypogonadismus
• Lunge: Alveolitis; Pneumonitis; Pulmonäre Fibrose
• ZNS: Aseptische Meningitis; Enzephalitis; Polyneuropathien
• Auge: Konjunktivitis; Episkleritis/Skleritis; Orbital Inflammationen; Uveitis; Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
• Niere: Akute tubulointerstitielle Nephritis; Renale tubuläre Azidose; Glomerulonephritis
• Skelett: Arthralgien /Polyarthralgien; Arthritiden
• Vaskulitiden der Lungen; Schönlein-Henoch Purpura.

Bezogen auf die einzelnen Immune Checkpoint Inhibitoren ( ICIs) zeigte sich folgendes Verteilungsmuster:

• bei Ipilimumab am häufigsten mit dermatologischen, gastrointestinalen und renalen irAEs zu rechnen ist,
• bei Pembrolizumab mit Arthralgien, Pneumonitis und Lebertoxizitäten,
• bei Nivolumab mit endokrinen Nebenwirkungen
• bei Atezolizumab mit Hypothyreosen 

Kombinationstherapien: Der zunehmende Einsatz von Kombinationsstrategien (Kombination von Immuntherapien mit herkömmlichen Behandlungen wie Chemotherapie oder die Kombination zweier Arten von Immuntherapien) könnte die Wirksamkeit der Krebsimmuntherapie verbessern, aber auch die irAEs verstärken. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse ist bei einer Kombinationstherapie höher und schwerer als bei einer Monotherapie (Wolchok JD et al 2017)

Darüber hinaus kann der Phänotyp der organspezifischen irAEs durch Kombinationstherapien verändert werden. Eine Studie mit 30 Patienten mit klinisch bestätigter Arthritis zeigte, dass bei Personen, die mit einer ICI-Kombinationstherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Personen, die mit einer ICI-Monotherapie behandelt wurden, mit höherer Wahrscheinlichkeit irAEs früher eintraten, Arthritiden sowie höhere C-reaktive Proteinwerte zu erwarten waren. Bei den mit einer ICI-Monotherapie behandelten Patienten war die Wahrscheinlichkeit höher, dass zunächst eine Beteiligung kleiner Gelenke und Arthritis als einzige irAE auftraten. Darüber hinaus war die Kombinationstherapie mit einem höheren Risiko und einem früheren Auftreten von irAEs verbunden, wobei die Zeit bis zum Auftreten im Vergleich zur Monotherapie bis zu fünfmal kürzer war (32/ 146 Tage)

Die Häufigkeit von irAEs variiert stark je nach verwendetem ICI und dem ausgelösten organspezifischen Schaden, was darauf hindeutet, dass es eine bestimmte Population von Personen gibt, die anfällig für die Entwicklung von irAEs sind, möglicherweise aufgrund eines unbekannten genetischen Hintergrunds (Sandigursky S et al. 2018). Darüber hinaus gibt es erhebliche individuelle Reaktivitäten, da einige Patienten nach monatelanger Therapie keine irAEs entwickeln, andere hingegen nach einer einzigen Infusion lebensbedrohliche irAEs. Eine Erklärung hierfür könnte darin liegen, dass einige Personen eine z.B. familiäre Veranlagung für Autoimmunität haben. Darüber hinaus wurde eine Reihe von CTLA4- und PDCD1-Polymorphismen (die für PD-1 kodieren) mit mehreren Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht (Pizarro C et al.(2014) PD-L1 gene polymorphisms and low serum level of PD-L1 protein are associated to type 1 diabetes in Chile. Diabetes Metab Res Rev 30: 761–766; Vaidya B et al. (2002) An association between the CTLA4 exon 1 polymorphism and early rheumatoid arthritis with autoimmune endocrinopathies. Rheumatology (Oxford). 41: 180–183). Ob andere epidemiologische Merkmale, wie die ethnische Zugehörigkeit des Patienten, mit dem Risiko von irAEs in Zusammenhang stehen, ist nicht bekannt. Das Alter scheint keine Rolle zu spielen.

Der Schweregrad der kutanen irAEs wird gemäß der CTCAE-Klassifikation (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (Grade I–V) eingestuft. Die meisten Exantheme im Zusammenhang mit einer Immuntherapie werden als leicht eingestuft, mit weniger als 3 % höhergradigen Reaktionen (≥ CTCAE-Grad III) bei Monoimmuntherapie und weniger als 5 % bei kombinierter Immuntherapie (PD-1-Inhibitoren plus CTLA-4-Inhibitoren). Selbst ausgeprägte Hautausschläge, die eine dermatologische Konsultation erforderten, führten nur in 25 % der Fälle zu einer Unterbrechung der onkologischen Behandlung, von denen 16 % ihre Behandlung anschließend wieder aufnehmen konnten.

In mehreren Studien wurde eine kutane irAE unter Immuntherapie mit einem besseren therapeutischen Ansprechen in Verbindung gebracht. Dies galt insbesondere für Vitiligo bei Melanompatienten. Einige Studien weisen jedoch auf einen ähnlich positiven Zusammenhang zwischen immuntherapieassoziierten Exanthemen und dem therapeutischen Ansprechen hin (Watanabe T et al. 2023)

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