Definition
SPRED1 ist ein Mitglied der sog. Sprouty (SPRY)-Familie, einer Gruppe von Proteinen, die innerhalb der Mitogen-aktivierten Protein Kinase (MAPK)-Signaltransduktion als negative Regulatoren wirken.
Allgemeine Information
SPRED1-Mutationen (Sprouty-Related EVH1 Domain Containing 1) mit Funktionsverlust in der Keimbahn können zu einer Überaktivierung der MAP-Kinasen-Signalweges führen.
Mutationen sind ursächlich für das Legius-Syndrom das auch als Neurofibromatose Typ 1-like Syndrom (NFLS) bezeichnet wird. Weiterhin sind sie mit der „Childhood leukemia“ assoziiert.
Ablain J et al. (2021) konnten den SPRED1 als neuen Tumorsuppressor in KIT-getriebenen Melanomen identifizieren. Sie wiesen nach, dass SPRED1 auch in menschlichen Melanomen, die durch mutiertes BRAF angetrieben werden, häufig deletiert ist. Mechanistisch gesehen förderte der Verlust von SPRED1 die Proliferation von Melanomzellen unter Inhibition der BRAF-Mutante durch Reaktivierung der MAPK-Aktivität.
Hinweis(e)
Alle Mutationen sind inzwischen in einer Datenbank hinterlegt, die mit der Leiden Open Variation Database Software erstellt wurde und unter http://www.lovd.nl/SPRED1 zugänglich ist. Derzeit enthält die Datenbank 89 verschiedene Mutationen, die bei 146 nicht verwandten Probanden identifiziert wurden, darunter 16 neue Varianten, die zum ersten Mal beschrieben wurden. Die Datenbank enthält ein Spektrum von Mutationen: 29 Missense-, 28 Frameshift-, 19 Nonsense-, acht Kopienzahländerungen, zwei Spleiß-, eine Silent-, eine In-Frame-Deletion und eine Mutation, die das Initiationscodon betrifft. Dreiundsechzig Mutationen und Deletionen sind definitiv pathogen oder höchstwahrscheinlich pathogen, acht SPRED1-Mutationen sind wahrscheinlich gutartige seltene Varianten und 17 SPRED1-Missense-Mutationen sind noch nicht klassifiziert und benötigen weitere Familien- und Funktionsstudien, um diese sicher zu klassifizieren. Die meisten pathogenen Varianten führen zum vorzeitigen translationalen Stop bei der Proteinbiosynthese und zum Funktionsverlust des Proteins bei der Inhibition der Raf1-Kinase-Aktivierung.
LiteraturFür Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir 
Kopernio
Kopernio- Ablain J et al. (2021) SPRED1 deletion confers resistance to MAPK inhibition in melanoma. J Exp Med 218:e20201097.
- Brems H et al. (2012) Review and update of SPRED1 mutations causing Legius syndrome. Hum Mutat 33:1538-1546.
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- Kato R et al. (2003) Molecular cloning of mammalian Spred-3 which suppresses tyrosine kinase-mediated Erk activation. Biochem Biophys Re. Commu. 302: 767-772.
- Pasmant E et al. (2015) Neurofibromatosis type 1 molecular diagnosis: what can NGS do for you when you have a large gene with loss of function mutations? Eur J Hum Genet 23:596-601.
- Tucci A et al. (2017) The absence that makes the difference: choroidal abnormalities in Legius syndrome. J Hum Genet 62:1001-1004
