Legius-Syndrom Q85.0

Das Legius-Syndrom, das historisch auch als Neurofibromatose Typ 1-ähnliches Syndrom bezeichnet wurde, ist charakterisiert durch multiple Café-au-lait-Flecken mit oder auch ohne zusätzliche spritzerartige axilläre oder inguniale Pigmentflecken (Freckles). Zusätzlich können Makrozephalie, Lernschwierigkeiten und Entwicklungsverzögerung auftreten.

Andere typische NF1-assoziierte Merkmale (Lisch-Knötchen, Knochenanomalien, Neurofibrome, Gliome der Sehbahn und bösartige periphere Nervenscheidentumore) fehlen. Im Gegensatz dazu treten bei Legius-Syndrom subkutane Lipome im Erwachsenenalter auf.

Das Legius-Syndrom wird durch SPRED1-Mutationen (Sprouty-Related EVH1 Domain Containing 1) mit Funktionsverlust in der Keimbahn verursacht, die zu einer Überaktivierung der RAS-MAPK-Signaltransduktionskaskade führen. SPRED1  ist ein Mitglied der sog. Sprouty (SPRY)-Familie von Proteinen, die innerhalb der Mitogen-aktivierten Protein Kinase (MAPK)-Signaltransduktion als negative Regulatoren wirken.

Alle Mutationen sind inzwischen in einer Datenbank hinterlegt, die mit der Leiden Open Variation Database Software erstellt wurde und unter http://www.lovd.nl/SPRED1 zugänglich ist. Derzeit enthält die Datenbank 89 verschiedene Mutationen, die bei 146 nicht verwandten Probanden identifiziert wurden, darunter 16 neue Varianten, die zum ersten Mal beschrieben wurden. Die Datenbank enthält ein Spektrum von Mutationen: 29 Missense-, 28 Frameshift-, 19 Nonsense-, acht Kopienzahländerungen, zwei Spleiß-, eine Silent-, eine In-Frame-Deletion und eine Mutation, die das Initiationscodon betrifft. Dreiundsechzig Mutationen und Deletionen sind definitiv pathogen oder höchstwahrscheinlich pathogen, acht SPRED1-Mutationen sind wahrscheinlich gutartige seltene Varianten und 17 SPRED1-Missense-Mutationen sind noch nicht klassifiziert und benötigen weitere Familien- und Funktionsstudien, um diese sicher zu klassifizieren. Die meisten pathogenen Varianten führen zum vorzeitigen translationalen Stop bei der Proteinbiosynthese und zum Funktionsverlust des Proteins bei der Inhibition der Raf1-Kinase-Aktivierung.

1. Tucci A et al. (2017) The absence that makes the difference: choroidal abnormalities in Legius syndrome. J Hum Genet 62:1001-1004
2. Pasmant E et al. (2015) Neurofibromatosis type 1 molecular diagnosis: what can NGS do for you when you have a large gene with loss of function mutations? Eur J Hum Genet 23:596-601.
3. Brems H et al. (2012) Review and update of SPRED1 mutations causing Legius syndrome. Hum Mutat 33:1538-1546.