Risankizumab

Risankizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1/k-Antikörper (hergestellt in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters - Chinese Hamster Ovary cells, CHO-Zellen-) mit entzündungshemmender und selektiv immunsuppressiver Wirkung. Risankizumab wird zur Behandlung einer Plaque-Psoriasis eingesetzt.

Die Effekte beruhen auf der Bindung und Inaktivierung des Zytokins Interleukin-23 (IL-23). Das Ansprechen auf Risankizumab war im Vergleich zu  Ustekinumab signifikant besser. Der co-primäre Endpunkt, erscheinungsfreie oder nahezu erscheinungsfreie Haut wurde nach 16 –wöchiger Therapie von 84% bzw. 88%  der Patienten erzielt.   

Die Expression von IL-23 mRNA ist bei psoriatischen Läsionen im Vergleich zu normaler Haut erhöht. Risankizumab als monoklonaler IgG1-Antikörper bindet spezifisch an Interleukin 23A (IL-23A) und hemmt dessen Wechselwirkung mit dem IL-23-Rezeptor. Die Folge ist, dass Risankizumab die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen hemmt.  In explorativen Studien an Patienten mit Psoriasis waren entzündliche Infiltrate in läsionalen Gewebebiopsien nach Verabreichung von Risankizumab vermindert.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Risankizumab wurde in vier multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudien (UltIMMa-1, UltIMMa-2, IMMhance und IMMvent) bei 2.109 Studienteilnehmern mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht. Risankizumab wurde in diesen Studien gegen Ustekizumab und Adalimumab sowie Placebo getestet und zeigte sowohl in der 16-wöchigen Beobachtungsphase als auch in der 52-wöchigen Beobachtungsphase bessere Ergebnisse. 80% der Patienten, die nach 16 Wochen ein klares Hautbild  erreichten, blieben 1 Jahr lang beschwerdefrei (Gordon KB et al. 2018).

Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf eine vorgängige konventionelle systemische Therapie und/oder PUVA unzureichend angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien besteht.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 17 Wochen nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft: Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Risankizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Risankizumab während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Risankizumab in die Muttermilch übergeht. Beim Menschen können in den ersten Tagen nach der Geburt Antikörper über die Milch auf das Neugeborene übertragen werden. Für diesen kurzen Zeitraum kann ein Risiko für die Neugeborenen/Kinder nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Risankizumab verzichtet werden soll / die Behandlung mit Risankizumab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Das Arzneimittel wird subkutan appliziert.  Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg (zwei 75 mg-Injektionen), verabreicht als subkutane Injektion in Woche 0, Woche 4 und danach alle 12 Wochen. Bei Patienten, die nach 16 Wochen der Behandlung kein Ansprechen zeigen, ist ein Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Bei einigen Patienten mit anfänglich partiellem Ansprechen kann es im Verlauf der Weiterbehandlung über 16 Wochen hinaus zu Verbesserungen kommen.

Zeigt ein Patient nach 16 Wochen kein Ansprechen auf die Behandlung, so ist ein Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Bei einigen Patienten kann es auch bei anfänglich partiellem Ansprechen im Verlauf der Weiterbehandlung über 16 Wochen hinaus zu Verbesserungen kommen.

Ältere Patienten (über 65 Jahre): Es gibt keine Dosisanpassungen, allerdings liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen vor.

Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören:

• Infektionen der oberen Atemwege (13%)
• weitere Nebenwirkungen können sein:
• Fadenpilzerkrankungen der Haut
• Follikulares
• Kopfschmerz
• Pruritus
• Fatigue
• Reaktionen an der Injektionsstelle

Risankizumab hat das Potenzial zur Erhöhung des Infektionsrisikos. Bei Patienten mit einer chronischen Infektion, einer rezidivierenden Infektion in der Vorgeschichte oder einer kürzlich aufgetretenen schweren Infektion soll Risankizumab mit Vorsicht angewendet werden.

CYP450-Enzyme: Es ist nicht zu erwarten, dass Begleitmedikamente die Pharmakokinetik von Risankizumab beeinflussen, da Risankizumab durch allgemeine Proteinabbauprozesse ohne Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen (CYP450-Enzymen) aus dem Körper ausgeschieden und nicht über renale oder hepatische Wege eliminiert wird. Darüber hinaus wirkt sich Risankizumab auch nicht auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Begleitmedikamenten aus, die entweder direkt oder indirekt über CYP450-Enzyme verstoffwechselt werden

Risankizumab soll nicht mit Lebendimpfstoffen kombiniert werden.

Klinisch relevante aktive Infektionen, z.B. eine aktive Tuberkulose. Risankizumab darf nicht angewendet werden bei Patienten mit einer aktiven Tuberkulose. Vor der Einleitung einer Behandlung mit Risankizumab sind die Patienten bezüglich einer Tuberkulose-Infektion zu beurteilen. Patienten, die Risankizumab erhalten, sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden. Eine Anti-Tuberkulose-Therapie soll vor der Einleitung einer Behandlung mit Risankizumab durchgeführt werden bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Anamnese, bei denen ein adäquater Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann.

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Plaque-Psoriasis: In vier Hauptstudien, an denen mehr als 2 100 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer PlaquePsoriasis teilnahmen, die eine systemische Behandlung erforderte, linderte Skyrizi die Symptome wirksamer als Placebo (eine Scheinbehandlung) und Vergleichsarzneimittel. In den ersten beiden Studien mit insgesamt 997 Patienten zeigte sich nach 16 Behandlungswochen bei etwa 75 % der Patienten, die Skyrizi erhielten, eine Verringerung des PASI-Scores (ein Maß für den Schweregrad und die Ausdehnung der Hautläsionen) um mindestens 90 % im Vergleich zu etwa 45 % der Patienten, die Ustekinumab erhielten, und etwa 4 % der Patienten, die Placebo erhielten. Darüber hinaus hatten etwa 86 % der Patienten, die Skyrizi erhielten, eine unbefallene oder nahezu unbefallene Haut, verglichen mit etwa 62 % der Patienten, die Ustekinumab erhielten, und etwa 6 % der Patienten, die Placebo erhielten. Die Linderung der Symptome wurde nach 52 Wochen Behandlung mit Skyrizi aufrechterhalten. Bei der dritten Studie, an der 605 Patienten teilnahmen, zeigte sich nach 16 Behandlungswochen eine Verringerung des PASI-Scores um mindestens 90 % bei 72 % der mit Skyrizi behandelten Patienten und bei 47 % der Patienten, die Adalimumab erhielten. Zudem hatten 84 % der Patienten, die Skyrizi erhielten, eine unbefallene oder nahezu unbefallene Haut, verglichen mit 60 % der Patienten, die Adalimumab erhielten. In der vierten Studie, an der 507 Patienten teilnahmen, wiesen nach 16 Behandlungswochen 73 % der Patienten, die Skyrizi erhielten, eine Verringerung des PASI-Scores um mindestens 90 % auf, verglichen mit 2 % der Patienten, die Placebo erhielten. Rund 84 % der Patienten, die Skyrizi erhielten, hatten eine unbefallene oder nahezu unbefallene Haut, verglichen mit rund7 % der Patienten, die Placebo erhielten. In einem zweiten Teil dieser Studie wurden einige Patienten, die zunächst Skyrizi erhielten, nach 28 Wochen auf Placebo umgestellt, während andere weiter mit Skyrizi behandelt wurden. In der 52. Woche hatten mehr Patienten, die bei Skyrizi blieben, eine unbefallene oder nahezu unbefallene Haut als Patienten, die zu Placebo wechselten. Psoriatische Arthritis Zwei Hauptstudien, an denen über 1 400 Patienten mit psoriatische Arthritis teilnahmen, zeigten, dass Skyrizi die Symptome wirksamer linderte als Placebo. Skyrizi (Risankizumab) EMA/804315/2022 Seite 3/4 In beiden Studien erhielten die Patienten entweder Skyrizi oder Placebo, und mehr als die Hälfte der Patienten nahm auch Methotrexat ein. Hauptindikator für die Wirksamkeit war eine Verringerung der Symptome um 20 % oder mehr, basierend auf dem Punktwert auf einer Standardskala (ACR-20) nach 24 Wochen Behandlung. An der ersten Studie nahmen 443 Patienten teil, deren Erkrankung auf eine vorangegangene Behandlung mit mindestens einem DMARD oder einer anderen Art von Arzneimitteln, die als biologische Arzneimittel bezeichnet werden, nicht ausreichend angesprochen hatte. Nach 24 Wochen waren die Symptome bei 51 % der Patienten, die Skyrizi einnahmen, um mindestens 20 % zurückgegangen, verglichen mit 27 % der Patienten, die Placebo erhielten. An der zweiten Studie nahmen 964 Patienten teil, deren psoriatischer Arthritis auf eine vorangegangene Behandlung mit mindestens einem DMARD nicht ausreichend angesprochen hatte. Nach 24 Wochen waren die Symptome bei 57 % der Patienten, die Skyrizi einnahmen, um mindestens 20 % zurückgegangen, verglichen mit 34 % der Patienten, die Placebo erhielten.

Morbus Crohn In zwei Hauptstudien, an denen 1 549 Patienten teilnahmen, wurde untersucht, wie wirksam Skyrizi bei der Behandlung von mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn war, wenn andere Behandlungen nicht ausreichend wirkten oder unannehmbare Nebenwirkungen verursachten. In der ersten Studie wiesen 35 % der Patienten, die die empfohlene Dosis von Skyrizi-Infusionen über 8 Wochen erhielten, nach 12 Wochen eine klinische Remission (geringe oder keine Symptome einer hohen Stuhlhäufigkeit und von Bauchschmerzen) auf, während 29 % von ihnen ein endoskopisches Ansprechen zeigten (basierend auf einer Verringerung der Entzündung im Darm). Die Ergebnisse bei Patienten, die Placebo erhielten, betrugen 19 % bzw. 11 %. In der zweiten Studie wiesen 44 % der Patienten, die die empfohlene Dosis von Skyrizi-Infusionen erhielten, nach 12 Wochen eine klinische Remission auf, während 40 % von ihnen ein endoskopisches Ansprechen zeigten. Die Ergebnisse bei Patienten, die in dieser Studie Placebo erhielten, betrugen 22 % bzw. 12 %. In einer dritten Studie mit 542 Patienten aus den beiden Hauptstudien, die auf die Behandlung ansprachen, wurde die Wirksamkeit einer alle 8 Wochen unter die Haut verabreichten Erhaltungstherapie untersucht. Nach einem Jahr befanden sich etwa 52 % der Patienten, die Skyrizi erhielten, in Remission, und 47 % zeigten ein endoskopisches Ansprechen, verglichen mit 40 % bzw. 22 % der Patienten, die Placebo erhielten

1. Bilal J. et al. (2018)  A Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of the Interleukin (IL)-12/23 and IL-17 Inhibitors Ustekinumab, Secukinumab, Ixekizumab, Brodalumab, and Tildrakizumab for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis. J Dermatolog Treat 29:569-578. 
2. Banaszczyk K (2019). Risankizumab in the treatment of psoriasis - literature review. Reumatologia. 57:158-162.
3. Chen Z et al. (2017) Novel Biologic Agents Targeting Interleukin-23 and Interleukin-17 for Moderate-to-Severe Psoriasis. Clin Drug Investig 37:891-899
4. Feagan BG et al. (2018)  Risankizumab in patients with moderate to severe Crohn's disease: an open-label extension study. Lancet Gastroenterol Hepatol 3:671-680.
5. Gordon KB et al. (2018) Efficacy and safety of risankizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis (UltIMMa-1 and UltIMMa-2): results from two double-blind, randomised, placebo-controlled and ustekinumab-controlled phase 3 trials. Lancet 392:650-661.
6. Haugh IM et al. (2018) Risankizumab: an anti-IL-23 antibody for the treatment of psoriasis. Drug Des Devel Ther 12:3879-3883.
7. McKeage K et al. (2019) Risankizumab: First Global Approval. Drugs 79: 893-900.
8. Reich K et al. (2019) Risankizumab compared with adalimumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis (IMMvent): a randomised, double-blind, active-comparator-controlled phase 3 trial. Lancet 394: 576-586.