RAS-Proteine

RAS-Proteine (RAS von: Ratten-Sarkom-bildenden Viren - Onkogene). Bei den RAS-Proteinen handelt es sich um an der Innenseite der Zytoplasmamembran lokalisierte (membranassoziierte) Signalproteine (Enzyme) die als GTP-bindende Proteine (G-Proteine) eine wichtige Kontrollfunktion bei der zellulären Signaltransduktion ausüben.

Das, die RAS-Proteine kodierende RAS-Gen, ist auf den Chromosomen 12p (KRAS), 11p (HRAS) und 1p13.2 (NRAS) lokalisiert. Es enthält den Bauplan für die homologen und strukturell verwandten p21-Proteine. RAS-Proteine werden wie das gleichnamige Gen als „K-RAS, N-RAS und H-RAS“ bezeichnet. Die RAS-Proteine von Säugern, bestehen aus 188 oder 189 Aminosäuren (Mr 21kDa); sie werden verkürzend auch als p21-Proteine,  bzw. weiter verkürzend als p21 oder einfach als RAS bezeichnet.

Durch RAS-Proteine wird die Signalübertragung von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen zum Zellkern unterstützt, wodurch Zellwachstum oder Differenzierung ausgelöst werden.

Die Säugerzellen enthalten 3 sehr ähnliche RAS-Gene (HRAS, KRAS,NRAS). Das RAS-Protein (p21), nachfolgend stellvertretend für das Produkt aller drei Gene, kommt in allen Zellen vor.

p21 wird im Zytosol synthetisiert und einer Serie von posttranslationellen Modifizierungen unterworfen (Farnesylierung, Prenylierung; proteolytische Abspaltung der drei C-terminalen Aminosäuren; Methylveresterung des neuen C-terminalen Cysteinrestes; Acylierung mit Palmitinsäure). Das modifizierte p21 ist in der inneren Zellmembran lokalisiert.

Die Veresterung mit Palmitinsäure (Palmitoylierung) erhöht die Affinität der RAS-Proteine zur Zellmembran. Die RAS-Proteine binden nach der Lokalisation in der Zellmembran GTP und GDP und besitzen intrinsische GTPase-Aktivität. RAS-Proteine sind demnach Enzyme die von GTP (Guanosin-Triphosphat) ein Phosphat-Molekül abspalten.

RAS-Proteine sind aktiv mit gebundenem GTP (GTP-RAS). Sie sind inaktiv, wenn sie an GDP gebunden sind (GDP-RAS). 

Normalerweise liegt RAS in der inaktiven, GDP-gebundenen Form vor. Es wird durch Wachstumssignalauslöser in die aktive GTP-gebundene Form überführt. RAS kann nur im GTP-gebundenen Zustand mit weiteren Signal-Proteinen (z.B. RAF-Kinasen) interagieren, die dann ihrerseits die Signalweiterleitung vermitteln. Physiologischerweise wird das aktivierte ras-p-21-Protein durch Hydrolyse von GTP (Guanidintriphosphat) zu GDP rasch wieder inaktviert. 

Aktivierende RAS-Gen-Mutationen führen zu unkontrolliertem Zellwachstum und spielen eine wichtige Rolle bei malignen Transformationen. Durch diese Mutation verliert das RAS-Protein seine GTPase-Aktivität. Der Wechsel von der GTP-RAS-Form zur GDP-RAS-Form ist blockiert. Dies führt zu einer Akkumulation von aktivem RAS (GTP-RAS) und damit zu einem permanenten wachsstumsstimulierenden Signal in der Zelle. Mutationen im RAS-Gen bedingen somit eine Bereitschaft der Zelle zur malignen Transformation.