Ichthyose kongenitale, spastische Quadriplegie und beeinträchtigte intellektuelle Entwicklung

ISQMR ist eine schwere autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die durch Ichthyose von Geburt an, tiefgreifende psychomotorische Retardierung mit im Wesentlichen fehlender Entwicklung, spastische Tetraplegie, Krampfanfälle, globale Entwicklungsverzögerung, geistige Behinderung, Krampfanfälle im Kindesalter, spastische Tetraplegie, verzögerte Myelinisierung und zerebrale Atrophie gekennzeichnet ist. Es wurde über eine ausgeprägte innerfamiliäre Variabilität berichtet.

Ursächlich sind Mutationen im ELOVL4-Gen. Das von ELOVL4 kodierte Protein, eine Fettsäureelongase ist für Biosynthese sehr langkettiger Fettsäuren im Gehirn, in der Netzhaut und in der Haut verantwortlich.  Sehr langkettige Fettsäuren (VLCFAs) spielen eine wichtige Rolle in der Membranstruktur und der zellulären Signalübertragung. Fettsäureelongasen katalysieren den ersten und ratenlimitierenden Schritt der VLCFA-Synthese.

Heterozygote Mutationen in ELOVL4, dem Gen, das für eine der Elongasen kodiert, verursachen Makuladegeneration beim Menschen (und Netzhautanomalien bei Mäusen) sowie die Spinozerebelläre Ataxie Typ-34.

Hingegen werden verschiedene homozygote Mutationen mit Ichthyose, spastischer Tetraplegie und mentaler Retardierung in Verbindung gebracht (Diociaiuti A et al. 2021).

In einer italienischen Familie waren folgede Mutationen nachweisbar:

1. homozygote ELOVL4 Frameshift-Variante c.435dupT (p.Ile146TyrfsTer29 )
2. heterozygote Variante c.208C>T (p.Arg70Ter) und c.487T>C (p.Cys163Arg)  

Die von der Arbeitsgruppe Beide Patienten kamen mit einer Kollodiummembran zur Welt, gefolgt von einer diffusen leichten Hyperkeratose und Schuppung, einem lokalisierten Erythem und einer palmoplantaren Keratodermie. Ein Säugling wies einen leichten Gesichtsdysmorphismus auf. Die Säuglinge litten unter Gedeihstörungen und schwerem gastroösophagealen Reflux mit pulmonaler Aspiration. Weiterhin wiesen sie eine axiale Hypotonie, eine Hypertonie der Gliedmaßen und eine fehlende Kopfkontrolle mit schlechtem Augenkontakt vom Säuglingsalter an auf. Visuell evozierte Potenziale zeigten eine deutlich erhöhte Latenzzeit und eine schlechte morphologische Definition, was auf eine Veränderung der retro-retinalen Sehbahnen bei beiden Patienten hinweist.

Die histopathologische Untersuchung zeigt bei 2 italienischen Patienten (Diociaiuti A et al. 2021) eine mäßige epidermale Akanthose und Papillomatose, eine gut ausgebildete granuläre Schicht (GL) und eine kompakte Hyperkeratose mit isolierten parakeratotischen Zellen. Darüber hinaus waren mehrere unregelmäßig verteilte zytoplasmatische Vakuolen in den basalen und suprabasalen Epidermisschichten sichtbar.

Die ultrastrukturelle Untersuchung ergab abnorme Lamellenkörper unterschiedlicher Größe mit gestörtem und ungeordnetem Lamelleninhalt in den epidermalen stacheligen und körnigen Schichten. Außerdem waren im Str. granulosum kleine leere Vakuolen zu sehen. Die Interzellularräume der oberen körnigen und hornigen Schichten waren häufig erweitert und mit desorganisierten lamellaren Strukturen und amorphem Material gefüllt. Einige wenige Korneozyten mit Kernresten und inhomogener Keratinmatrix wurden beobachtet.

Sehr langkettige Fettsäuren (VLC-FAs), die aus mehr als 20 Kohlenstoffatomen bestehen, sind für die Biosynthese von Zellmembranen im Gehirn, in der Haut und in der Netzhaut unerlässlich. VLC-FAs werden durch das Enzym ELOVL4, einer Fettsäure-Elongase, auf über 28 Kohlenstoffatome verlängert (s.u. Fettsäuresynthese)

Varianten in ELOVL4 werden mit drei Mendelschen Störungen in Verbindung gebracht:

• Die autosomal dominante (AD) Stargardt-ähnliche Makuladystrophie Typ 3
• Die autosomal-dominante spinozerebelläre Ataxie 34
• Die autosomal rezessive Störung kongenitale Ichthyose, spastische Quadriplegie und beeinträchtigte intellektuelle Entwicklung (ISQMR) (Alabdulrazzaq F et al. 2023).

1. Alabdulrazzaq F et al. (2023) Expanding the allelic spectrum of ELOVL4-related autosomal recessive neuro-ichthyosis. Mol Genet Genomic Med 11:e2256.

2. Aldahmesh MA et al. (2011) Recessive mutations in ELOVL4 cause ichthyosis, intellectual disability, and spastic quadriplegia. Am J Hum Genet 89:745-750.

3. Diociaiuti A et al. (2021) Two Italian Patients with ELOVL4-Related Neuro-Ichthyosis:  Expanding the Genotypic and Phenotypic Spectrum and Ultrastructural Characterization. Genes (Basel) 12:343.