Spinozerebelläre Ataxie 34

Die spinozerebelläre Ataxie 34 ist eine autosomal dominante Erkrankung, die durch eine langsam fortschreitende zerebelläre Ataxie gekennzeichnet ist, die typischerweise im jungen Erwachsenenalter beginnt. Die meisten Patienten können bis ins hohe Alter laufen. SCA34 wird speziell mit Erythrokeratodermia figurata variabilis in Verbindung gebracht.

Ursächlich sind Mutationen im ELOVL4-Gen.  Das von diesem Gen kodierte Enzym Elongase-4 (ELOVL4) vermittelt die Biosynthese sowohl von sehr langkettigen (VLC)-ungesättigeten Fettsäuren (PUFAs) als auch von sehr langkettigen (VLC-) gesättigten Fettsäuren  (VLC-SFAs). VLC-PUFAs spielen eine entscheidende Rolle bei der Netzhaut- und Spermienfunktion, während VLC-SFAs vor allem mit der Gehirnfunktion und der Aufrechterhaltung der Hautpermeabilitätsbarriere in Verbindung gebracht werden. Während einige ELOVL4-Mutationen die autosomal dominante Stargardt-ähnliche Makuladystrophie (STGD3) verursachen, beeinträchtigen andere ELOVL4-Punktmutationen das Gehirn und/oder die Haut und führen zu spinozerebellärer Ataxie-34 (SCA34) und zur Erythrokeratodermia figurata variabilis. Die Mechanismen, durch die diese ELOVL4-Mutationen die VLC-PUFA- und VLC-SFA-Biosynthese verändern, um die verschiedenen gewebespezifischen Pathologien zu verursachen, sind bisher noch ungeklärt. 

Sehr langkettige Fettsäuren (VLCFAs), die aus mehr als 20 Kohlenstoffatomen bestehen, sind für die Biosynthese von Zellmembranen im Gehirn, in der Haut und in der Netzhaut unerlässlich. VLCFAs werden durch das Enzym ELOVL4 auf über 28 Kohlenstoffatome verlängert.

Varianten in ELOVL4 werden mit drei Mendelschen Störungen in Verbindung gebracht:

• Die autosomal dominante (AD) Stargardt-ähnliche Makuladystrophie Typ 3
• Die autosomal-dominante spinozerebelläre Ataxie
• Die autosomal rezessive Störung kongenitale Ichthyose, spastische Quadriplegie und beeinträchtigte intellektuelle Entwicklung (ISQMR).

In einigen Fällen können in der Kindheit auch Erytheme und Hyperkeratose auftreten, zusammen mit zusätzlichen neurologischen Anzeichen wie Augenbewegungsstörungen und Pyramidenbahnzeichen. Diese Erkrankung gehört zur Gruppe der spinozerebellären Ataxie, die mit fortschreitenden Koordinationsproblemen aufgrund von Kleinhirndegeneration einhergeht.

1. Alabdulrazzaq F et al. (2023) Expanding the allelic spectrum of ELOVL4-related autosomal recessive neuro-ichthyosis. Mol Genet Genomic Med 11:e2256.
2. Coarelli G, Coutelier M, Durr A. Autosomal dominant cerebellar ataxias: new genes and progress towards treatments. Lancet Neurol. 2023 Aug;22(8):735-749.
3. Gyening YK et al. (2023) ELOVL4 Mutations That Cause Spinocerebellar Ataxia-34 Differentially Alter Very Long Chain Fatty Acid Biosynthesis. J Lipid Res 64:100317.