Autosomal Recessive kongenitale Ichthyose, Mutation in CYP4F22 Q80.-

Die Autosomal-rezessive kongenitale Ichthyose Typ V (-ARCI5) gehört zu der heterogenen Gruppe genetisch bedingter Dermatosen, die durch Keratinisierungsstörungen, generalisierter Schuppung und extremer Trockenheit der Haut gekennzeichnet sind. Die ARCI-Gruppe der Ichthyosen bezieht sich auf Erkrankungen die früher unter der Bezeichnung Ichthyosis congenita geführt wurden.

Der Typ V (ARCI 5) ist gekennzeichnet durch Mutationen im Fettsäure-alpha-Hydroxylase-Gen CYP4F22. Unter den ARC I-assoziierten Genen kodiert CYP4F22 für Proteine und Enzyme, die an der Biosynthese von Ceramid beteiligt sind. Ceramid is sowohl für die Integrität der der Hautpermeabilitätsbarriere als auch für die Bildung der intrazellulären Lipiddoppelschicht verantwortlich. Der CYP4F22-Phänotyp der ARCI hängt von der Art der Genmutation ab. Die meisten Patienten werden mit einer ausgeprägten Erythrodermie ohne Kollodiummembran, mit Hyperlinearität der Handflächen und Fußsohlen sowie einer flächigen Schuppung der Kopfhaut geboren (Dumenigo A et al. 2022) .

Das CYP4F22-Gen befindet sich auf Chromosom 19p13.12 und kodiert für ein P450-Cytochrom-Homolog der Leukotrien-B4-ω-Hydroxylase. CYP4F22 ist das Fettsäure-ω-Hydroxylase-Gen, das für die Produktion von Acylceramid benötigt wird, einem wichtigen Lipid für die Integrität der Hautdurchlässigkeitsbarriere. Dieses Gen ist auch am 12(R)-Lipoxygenase-Signalweg beteiligt, der für den Arachidonsäuremetabolismus und die Eicosanoidsynthese genutzt wird (Dumenigo A et al. 2022).

Varianten in weiteren Genen (z.B. homozygote CYP4F22-Mutation und monoallelische FLG-Variante) führt  zu überlagernder Klinik von autosomal rezessiver kongenitaler Ichthyose und milder Ichthyosis vulgaris. Mutationen die zu einem Funktionsverlust von Fillagrin führen, prädisponieren für atopische Dermatitis und können als Modifikatoren auch bei anderen Formen der Ichthyose wirken (Casetti F et al. (2024).     

Die angeborene Ichthyose im Zusammenhang mit CYP4F22 kann bei der Geburt mit oder ohne Kollodiummembran auftreten, je nach Art der Genmutation. Patienten mit einer homozygoten CYP4F22-Missense-Mutation werden nicht mit einer Kollodiummembran geboren, während Patienten mit einer oder zwei Mutationen in der Substratbindungsregion mit einer Kollodiummembran geboren werden können (Dumenigo A et al. 2022). Die meisten Patienten mit einer CYP4F22-Mutation werden mit ausgeprägter Erythrodermie ohne Kollodiummembran, Hyperlinearität der Handflächen und Fußsohlen und Schuppung der Kopfhaut geboren und entwickeln später im Leben einen milderen LI- oder CIE-Phänotypus. 

S. unter Ichthyosen 

Bemerkenswert sind Therapieerfolge mit Dupilumab und Ustekinumab (Casetti F et al. 2024). 

1. CasettiF et al. (2024) Dupilumab bessert kongentiale Ichthyose. JDDG 22: 829-832
2. Dumenigo A et al. (2022) CYP4F22-Related Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis: Clinical Presentation. Cureus 14:e22272.
3. Esperón-Moldes U et al. (2020) Novel CYP4F22 mutations associated with autosomal recessive congenital ichthyosis (ARCI). Study of the CYP4F22 c.1303C>T founder mutation. PLoS One 15:0. doi: 10.1371/journal.pone.0229025.
4. Hotz A et al. (2018) Mutation update for CYP4F22 variants associated with autosomal recessive congenital ichthyosis. Hum Mutat 39:1305-1313.
5. Kelly EJ  et al. (2011) Finding homes for orphan cytochrome P450s: CYP4V2 and CYP4F22 in disease states. Mol Interv11:124–132.
6. Lefevre C et al. (2006) Mutations in a new cytochrome P450 gene in lamellar ichthyosis type 3. Hum Molec Genet 15: 767-776
7. Lugassy J et al. (2008) Rapid detection of homozygous mutations in congenital recessive ichthyosis. Arch Derm Res 300: 81-85.
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9. Sayeb M et al. (2019) A Tunisian family with a novel mutation in the gene CYP4F22 for lamellar ichthyosis and co-occurrence of hearing loss in a child due to mutation in the SLC26A4 gene. Int J Dermatol 58:1439-1443.
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