T-Zell-Differenzierung

Die Fähigkeit naiver T-Zellen (Zellen die noch keinen Antigenkontakt hatten) in Th1- und Th2-Zellen zu differenzieren, ermöglicht dem Immunsystem auf Reize aus der Umwelt, die von den Antigen-präsentierenden Zellen (APZ) umgesetzt werden spezifisch zu reagieren.  Wesentlich sind dabei Zytokine, die von den APZ sezerniert werden. Die Antigenerkennung in Gegenwart von IL-12 bewirkt die Differenzierung von Th1-Zellen, die Antigenerkennung in Gegenwart von IL-4 die Differenzierung von Th2-Zellen. Dieser Differenzierungsprozess unterliegt einer strikten Kontrolle um Fehlregulationen mit konsekutiven Erkrankungen wie z.B. extrinsisches Asthma bronchiale oder extrinsisches atopisches Ekzem zu vermeiden.

In diesem Kontrollsystem spielen Transkriptionsfaktoren, auch als „nuclear messengers“ bezeichnet, eine große Rolle. Sie sind in der Lage Signale aus der Umwelt auf Transkriptionsebene umzusetzen. Hierzu docken sie an Promotorregionen von Genen an um die Expression der jeweiligen Gene zu verstärken oder abzuschwächen. Der Transkriptionsfaktor T-bet  bewirkt die Th1-Differenzierung, der Transkriptionsfaktor GATA-3 die Th2-Differenzierung. Nach einigen Zellteilungen unter Th1 oder Th2 induzierenden Bedingungen ist  das entsprechende Differenzierungsmuster, Th1 oder Th2, fest etabliert. Transkriptionsfaktoren interagieren häufig miteinander. Damit beeinflussen sie sich gegenseitig in ihrer Effizienz. Genetische Veränderungen in Transkriptionsfaktoren  können zu gravierenden Folgen in der lymphozytären Reaktivität führen.   

Differenzierung der Th1-Zellen:

Der Differenzierungsprozess der Th1-Zellen beginnt nach ihrer Stimulation mit der Freisetzung von Interleukin-12 aus antigenpräsentierenden Zellen. Durch die Bindung von IL-12 an seinen Rezeptor auf der Oberfläche von naiven T-Zellen erfolgt eine Phosphorylierung und damit eine Aktivierung von STAT4 (= signal transducer and activator of transcription). STAT4 diffundiert in den Zellkern und initiiert dort die Transkription von IFNγ, dem wichtigsten Zytokin der Th1-Zelldifferenzierung. Die erhöhte Expression von IFNγ führt über die Phosphorylierung der Janus-Tyrosin-Kinasen (JAK) 1 und 2 zur Aktivierung von STAT1. STAT1 ist wiederum befähigt den Transkriptionsfaktor T-bet, als wichtigsten Transkriptionsfaktor der Th1-Differenzierung zu aktivieren. Über einen positiven Rückkopplungsmechanismus wirkt T-bet zugleich auf die Expression von IFNγ. Mit dieser Art von Rückkoppelung wird die Differenzierung der Th1-Zellen stabilisiert und aufrechterhalten.  Über die Expression von TBX21 (sowie einem weiteren Transkriptionsfaktor =  Homeoboxfaktor HLX1) wird die Entwicklung der Th2-Zellen durch Bildung von Th2-spezifischen Zytokinen supprimiert.

Die eigentlichen Effektoren der Th1-Immunantwort sind Makrophagen, die letztlich das auslösende Agens (z.B. einen Erreger) durch Phagozytose beseitigen. Aktivierte Makrophagen schütten die proinflamatorischen Zytokine IL-2, IL-5, Lymphotoxin alpha und TNFalpha aus. Desweiteren sezernieren sie IL-12 und Interferon gamma, um über eine stimulierende Rückkopplung die Th1-Zellpopulation zu stabilisieren.Verschiebt sich die Homöostase zwischen den T-Zellpopulationen und etabliert sich ein Ungleichgewicht zu Gunsten einer T-Zell-Population so führt dies zu Erkrankungen der verschiedensten Art. Ein Ungleichgewicht zugunsten von Th2-Zellen besteht in Verbindung mit einer supprimierten Th1-Antwort bei versch. allergischen Erkrankungen.  

Differenzierung der Th2-Zellen:

Der Th2-Differenzierungsprozess wird durch die Zytokine IL-4 und IL-13 dominiert und gesteuert. Auf naiven T-Zellen führt die Bindung an ihre Rezeptoren über die Janus-Tyrosin-Kinasen (JAK) 1 und 3 zur Aktivierung des Transkriptionfaktors STAT6 (Signal transducer and activator of transcription protein 6). STAT6 interagiert dann direkt mit GATA3 um die Th2- Differenzierung zu initiieren. Hierfür ist GATA3 essenziell. GATA3 wird in Th2-Zellen massiv, in Th1-Zellen jedoch nur gering exprimiert. Eine Blockade von GATA3, führt in bereits differenzierten Th2-Zellen, zur Blockade der Th2-Zytokinproduktion und zur Initiierung einer Th1-Reaktion. Beide Transkriptionsfaktoren, TBX21 und GATA3, besitzen die Fähigkeit die Zytokinproduktion der jeweils anderen T-Subpopulation zu inhibieren. Zudem besitzt GATA3 die Eigenschaft in einer Art „Autoaktivierung“ die eigene Expression unabhängig von STAT6 anzuregen und damit die Th2-Zelldifferenzierung zu stabilisieren. Genetische Varianten von GATA3 haben einen Einfluss auf atopische Phänotypen wie allergische Rhinitis oder atopisches Ekzem. Die Effektormechanismen der immunologischen Th2-Antwort werden v.a. durch IL-4 eingeleitet. IL-4 bindet an naive B-Zellen und induziert dadurch die Bildung von allergenspezifischen IgE. Vor allem durch die beiden Th2-spezifischen Zytokine IL-4 und IL-13 werden charakteristische allergische Reaktionen vom Typ I vermittelt, z.B. die Produktion von allergenspezifischem IgE aus B-Zellen.