CXCL9-Gen

Das CXCL9-Gen  (CXCL9 steht für: C-X-C Motif Chemokine Ligand 9) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromsom 4q21.1 lokalisiert ist.

Das CXCL9-Gen gehört zu einer Chemokin-Superfamilie, die für sekretierte Proteine kodiert, die an immunregulatorischen und entzündlichen Prozessen beteiligt sind. Es ist anzunehmen, dass das kodierte Protein am T-Zell-Transport beteiligt ist. Das kodierte CXCL9- Protein bindet an das C-X-C-Motiv-Chemokin 3 (CXCR3) und ist ein Chemoattraktor für Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile. CXCR3 ist ein Chemokinrezeptor mit drei Liganden: CXCL9, CXCL10 und CXCL11. CXCL11 bindet CXCR3 mit einer höheren Affinität als die anderen Liganden, was zur Internalisierung des Rezeptors führt.

Zusammen mit den Zytokinen CXCL10 und CXCL11 spielt das Chemokin CXCL9 bei ausgewählten Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie z. B. Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME), Neuroborreliose (NB), Alzheimer-Krankheit (AD) und Multiple Sklerose (MS) eine pathogenetische Rolle.

O'Brien et al. untersuchten Transkriptions- und Zytokinprofile bei 87 erwachsenen Morphea-Patienten und 26 gesunden Kontrollpersonen und konnten für CXCL9 bei aktiven Morphea-Patienten eine Assoziation mit dem Schweregrad der Erkrankung feststellen. Das kodierte Chemokin war bei naehzu der Hälfte des Klientels zusammen mit Th1-Zell-Zytokinen (57 %) in erhöhter Konzentration vorhanden. CXCL9/10-Studien führten auch zu einer neuen Hypothese über die Entstehung der Zirkumskripte Sklerodermie. Infolge der kutanen Überproduktion von IFN-gamma durch kutane Makrophagen könnte ein Th1-Ungleichgewicht in der Haut zum Fortschreiten der Krankheit beitragen. Somit könnte die lokale Autoimmunität der Haut die treibende Kraft der Krankheit sein, im Gegensatz zur systemischen Dysregulation bei SSc (O'Brien et al 2017).

CXCL9, CXCL10 und CXCL11 haben kein Glutaminsäure-Leucin-Arginin (ELR) und sind einzigartig, da sie enger miteinander verwandt sind als mit jedem anderen Chemokin. Die Chemokine sind besonders an der Th1-Antwort und an verschiedenen Krankheiten beteiligt, da ihre Expression mit der Gewebsinfiltration von T-Zellen korreliert. Ihre Produktion wird durch Interferon gamma (IFN-υ), das typischste Th1-Zytokin, stark angeregt. Sie wirken durch Bindung an den CXC3-Rezeptor (Koper OM et al. 2018).

CXCR3-Liganden scheinen die biologische Funktion von T-Zellen über eine einseitige Signalübertragung unterschiedlich regulieren. Weiterhin ist bekannt, dass Tumorzellen mehrere Chemokinrezeptoren exprimieren und deren Liganden absondern. Die überwiegende Mehrheit dieser Chemokine unterstützt das Tumorwachstum durch untertschiedliche Mechanismen.Es wird vermutet, dass CXCL10 und möglicherweise CXCL9 sich von anderen Chemokinen durch ihre Fähigkeit unterscheiden, das Tumorwachstum zu hemmen und die Anti-Tumor-Immunität zu stärken. Darüber hinaus hat eine wachsende Zahl von Studien bei verschiedenen menschlichen Krebsarten einen klaren Zusammenhang zwischen einer schlechten Prognose und einer geringen Expression von CXCL10 an Tumorstellen und umgekehrt gezeigt (Karin N 2020).

Jüngste prospektive Untersuchungen von Serumzytokinen bei LS-Patienten haben potenzielle Blutmarker für die Krankheitsaktivität ermittelt, darunter CXCL9 (Glaser Torok KS et al. 2019). Der klinische Nutzen dieser Marker bei PRS/ECDS-Patienten ist jedoch unklar. Weiterhin sie sind in der klinischen Praxis noch nicht allgemein verfügbar.

Zu den verwandten Signalwegen gehören die MIF-vermittelte Glucocorticoid-Regulierung und die GPCR-Signalisierung (downstream). Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist CXCL2.

1. O'Brien JC et al. (2017)  Transcriptional and cytokine profiles identify CXCL9 as a biomarker of disease activity in morphea. J Invest Dermatol 137:1663–1670. 
2. Karin N (2020) CXCR3 Ligands in Cancer and Autoimmunity, Chemoattraction of Effector T Cells, and Beyond. Front Immunol 29;11:976.
3. Koper OM et al. (2018) CXCL9, CXCL10, CXCL11, and their receptor (CXCR3) in neuroinflammation and neurodegeneration. Adv Clin Exp Med 27: 849-856.
4. Torok KS et al. (2019) Immunopathogenesis of Pediatric Localized Scleroderma. Front Immunol 10:908.