CXCL12

Chemokine, eine Untergruppe der Zytokine, sind kleine (Größe zwischen 8 und 10 kDa), chemotaktisch wirksame Proteine (Signalproteine). Sie sind bei allen Vertebraten, bei einigen Virusarten und Bakterien verbreitet. Beim Menschen sind derzeit etwa 50 Chemokine bekannt. Ein stark konserviertes Strukturmerkmal aller Chemokine ist eine fixe Gruppe von Cysteinresten, die über 1 oder 2 Disulfidbrücken stabilisiert wird.  Diese strukturelle Schlüsselstellung im Molekül ist für ihre fixe 3-dimensionale Struktur verantwortlich (s.u. Chemokine).

Bei den CC-Chemokinen folgen die Cysteine direkt aufeinander , bei den CXC-Chemokinen sind sie durch 1 (s. Abb.), bei den CXXXC-Chemokinen durch  3 andere Aminosäure getrennt. Chemokine werden von einer Vielzahl von Immunzellen produziert und sezerniert. Sie vermitteln ihre Signale mittels spezifischer Chemokin-Rezeptoren über G-Proteine. Die Tatsache, dass Chemokine und ihre Rezeptoren nicht nur auf Entzündungszellen, sondern auch durch Epithelzellen, mesenchymale Zellen, neurogene Zellen, Endothelzellen, auch diverse Tumorzelllinien exprimiert werden, legt die Vermutung nahe, dass sie an zahlreichen regulativen Zellfunktionen partizipieren.

CXCL12, auch C-X-C motif chemokine 12 oder ist ein kleines, Chemokin aus der Gruppe der CXC-Chemokine, das eine breite Rolle bei physiologischen (z.B. Organogenese) und pathologischen (Onkogenese, Wundheilung, Inflammationen) Prozessen spielt.  Das hochkonservierte Chemokin wird durch das CXCL12-Gen kodiert, das beim Menschen auf dem Chromosom 10 q11 lokalisiert wird.  Es sind mehrere Isoformen von CXCL12 bekannt. Die Funktionen von SDF-1alpha und SDF-1beta Isoformen sind am besten untersucht.

CXCL12 bindet an 2 unterschiedliche Chemokin-Rezeptoren, CXCR4 und CXCR7. Diese Rezeptoren gehören zur Familie der transmembranären, G-Protein-gekoppelten Chemokin-Rezeptoren (s.Abb.).

Organogenese: Tierexperimentell kann die essenzielle Rolle von CXCL12 bei physiologischen Entwicklungsprozessen, so der Organogenese gezeigt werden.  Bei Knockout-Mäuse, bei denen CXCL12 oder der Rezeptor CXCR4 fehlt, treten schwere Organschäden auf.

Angiogenese: CXCL12 spielt eine wichtige Rolle bei der (entzündlich oder onkogen induzierten) Angiogenese.

Inflammation: In entzündlichen Geweben kann eine erhöhte Expression von CXCL12 mit  einer chemotaktische Wirkung auf CXCR4-exprimierende Lymphozyten in Verbindung gebracht werden. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass CXCL12 (syn: Angiogenic Chemokine Stromal Cell-derived Factor-1) sowie der zugehörige CXCR4-Rezeptor in einem Psoriasis-artigen Entzündungsmodell hochreguliert sind.Eine CXCR4-Rezeptorblockade reduziert diese Effekte signifikant.

Onkogene Funktionen: Zahlreiche Tumoren eprimieren die CXCL12-Rezeptoren CXCR4 bzw. CXCR7. Bei diesen Tumorzelllinien zeigt CXCL12 eine chemotaktische und wachstumsfördernde Wirkung. Die chemotaktische Wirkung von CXCL12 auf CXCR4-exprimierende Tumorzelllinien fördert die Bildung von Metastasen in Organen mit hoher CXCL12-Produktionrate (z.B. Knochenmark, Lunge und Leber). CXCL12 und sein Rezeptor CXCR4 sind involviert in die Progression des Ovarial-und Pankreaskarzinoms.  Antagonisten des CXCR4-Rezeptors sind tierexperimentell in der Lage Tumorwachstum zu supprimieren.

Virale Infektionen: CXCL12 übt eine hemmende Wirkung auf HI-Viren aus. Diese wird auf eine CXCL12-induzierte „Internalisierung“ des CXCR4-Rezeptors zurückgeführt. Bemerkung: CXCR4 dient als Co-Rezeptor beim Andocken von HIV-1 an die Zielzelle.

Arteriosklerose: In atherosklerotischen Plaques reichern sich kontinuierlich CXCR4(+) Zellen während des Plaque-Wachstums an. Eine funktionale CXCR4-Blockade führt zu einer progressiven Plaqueexpansion mit Fortschreiten des arteriosklerotischen Prozesses.

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