Angioödem hereditäres, Mutation in Serping1 D84.1

Osler, 1888

Historischer Abriss und neue Einteilung:  Das Wissen über seltene genetische Krankheiten, wie das hereditäre Angioödem (HAE), hat sich parallel zur Entwicklung neuer molekularer Werkzeuge rasant weiterentwickelt. Der Mangel an C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH) ist seit den 1960er Jahren als Hauptursache des HAE (HAE-C1-INH) bekannt und war für das pathogenetische und pathophysiologische Verständnis der verschiedenen Angioödeme von grundsätzlicher Bedeutung. Diese Erkenntnisse führten zu einer dichotomen Aufteilung der Angioödeme in erworbene, Histamin-vermittelte Angioödeme ohne C1-INH-Mangel und Non-Histamin-vermittelten vermittelten Angioödemen. Für diese Gruppe wurde Bradykinin als ausschlaggebender Verursacher der Ödemneigung identifiziert. Diese Bradykinin-Gruppe ist einerseits Medikamenten-induziert (Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems durch ACE-Hemmer mit erhöhtem Anfallen von Bradykinin/häufiges Vorkommen) und andererseits (seltenes Vorkommen) hereditär durch Mutationen in Genen, die das Bradykinin-System steuern.

Der genetische Mangel an C1-INH ist durch autosomal-dominante Mutationen im SERPING1-Gen hervorgerufen, das für den C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH) kodiert. Die Prävalenz liegt bei 1:50.000. Ätiopathogenetisch entscheidend für den C1-INH-Mangel ist die fehlende inhibitorische Wirkung auf das Kallikrein-Kinin-System (Plasmakallikrein und Faktor XIIa) was letztlich wiederum zu einem erhöhten Anfall von Bradykinin und zur Ödemneigung führt. Beim HAE-Typ I liegt ein C1-INH-Mangel vor mit erniedrigten Plasmawerten (C1-INH-Konzentration liegt im Intervall <50% mit weiterem Abfall bei Schubaktivität). Bei HAE-Typ II hingegen ist C1-INH  dysfunktional. Die C1-INH-Konzentration ist normal oder sogar erhöht, während die Aktivität <30% der Norm beträgt.

Im Jahre 2000 wurde erstmals fast ausschließlich bei Frauen ein hereditäres Angioödem  beschrieben mit normalem C1-INH. Dieser Typus wurde als HAE-Typ III bezeichnet. Als Besonderheit wurden Östrogene (Kontrazeptiva, Schwangerschaft und Hormonsubstitute) als Auslöser und Verstärker identifiziert.  2006 wurden beim HAE-Typ III erstmals Mutationen im F12-Gen diagnostiziert.

Es zeigte sich später, dass der HAE-Typ III keine unitarische Entität darstellt. So gelang in den letzten drei Jahren durch die fortschrittlichen Sequenzierungstechniken der nächsten Generation, neben der F12-Gen-Mutation, die Identifizierung von Mutationen in fünf weiteren neuen Genen, die mit den hereditären Angioödemvarianten mit normalem C1-INH (nC1-INH-HAE) in Verbindung gebracht werden konnten: ANGPT1 (Angiopoietin-1), PLG (Plasminogen), KNG1 (Kininogen), MYOF (Myoferlin) und HS3ST6 (Heparansulfat-Glucosamin-3-O-Sulfotransferase 6).

Das hereditäre Angioödem ist eine seltene, genetisch heterogene Erbkrankheit, die durch wiederkehrende Episoden von Flüssigkeitsansammlungen außerhalb der Blutgefäße gekennzeichnet ist und zu einer raschen, unter Umständen lebensbedrohlichen Schwellung des Gewebes in Händen, Füßen, Gliedmaßen, Gesicht, Darmtrakt oder Atemwegen führt.

Inzidenz: 2-4/100.000 Einwohner/Jahr.

Der C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH)  gehört zur Serpin-Familie der Serin-Esterasen und reguliert verschiedene Signaltransduktionswege des Komplementsystems, der intravasalen Gerinnung und des Kontaktsystems der Blutgerinnung. Im Falle des Hereditären Angioödems (HAE) kann ein C1-INH-Mangel in beiden Systemen zur Ödembildung führen.

Die zentrale Rolle scheint jedoch das Peptid Bradykinin im Kontaktsystem der Blutgerinnung zu spielen. Bradykinin bewirkt über seinen B2-Rezeptor einen Anstieg von Stickstoffmonoxid, Epoprostenol und Endothel-derived hyperpolarizing factor. Hieraus resultieren eine Vasodilatation mit  vermehrtem Flüssigkeitsausstritt aus den Gefäßen und Ödembildung. Gleichzeitig werden Kontraktionen der glatten Muskulatur ausgelöst (Krämpfe und Schmerzen). Normalerweise wird die Freisetzung von Bradykinin durch die Wirkung von C1-INH begrenzt. Ein C1-INH-Mangel führt zur erhöhten Bradykininausschüttung.

Typ I und II:

• Beschrieben ist die autosomal-dominante Vererbung mit unvollständiger Penetration von Mutationen des C1 Inhibitorgens (C1-INH), die auf dem Genlokus 11q12-q13.1 lokalisiert sind. Bei ca. 80% der Fälle liegt ein vererbter C1-Esterase-Inhibitormangel vor, zu 20% besitzen die Patienten einen defekten C1-Esterase-Inhibitor.
• Leitsymptome sind Angioödem der Haut sowie auch kolikartige abdominelle Beschwerden. Neben den üblichen Triggerfaktoren können orale Kontrazeptiva, Schwangerschaft auslösend sein. Schubauslösend können für alle Typen auch operative Eingriffe (z.B. Zahnbehandlungen), Infekte oder Stress sein.

Meist erstmals im Kindesalter auftretend, häufig bis zum 5. oder später um das 15. Lebensjahr. Ein dritter Häufigkeitsgipfel findet sich im 3. Lebensjahrzehnt (21-30 Jahre). Selten jenseits des 50. Lebensjahres. Keine Geschlechtspräferenz.

Gesicht, Extremitäten (v.a. Arme, seltener Beine), Genitalien;  auch  Lippen, Zunge, Abdomen. Lebensbedrohlich: Kehlkopfschwellungen.

Auslösung meist durch Bagatelltraumen, Infektionskrankheiten mit Beteiligung des Oropharynx oder Menses/Schwangerschaft durch Verminderung der funktionellen C₁-INH-Aktivität.

• Prodrome: Müdigkeit, Kopfschmerz, Unwohlsein, Erbrechen.
• Integument: Langsam  (über Stunden) sich entwickelnde, lokalisierte, hautfarbene bis deutlich abgeblasste, nicht juckende, körperwarme bis kühle Haut- und Schleimhautödeme von unterschiedlicher Größe und teigiger bis derber Konsistenz.
• Rückbildung nach Stunden bis zu 2 Tagen.
• Keine begleitende Urtikaria! 
• Extrakutane Manifestationen: Charakteristisch sind abdominelle Koliken. Die  Verkennung der klinischen Symptomatik kann zu Fehldiagnosen bis hin zu chirurgischen Maßnahmen führen. 
• Die Entwicklung eines Larynxödems ist seltener als bei allergisch induziertem Angioödem, kann jedoch zu lebensbedrohlichen Obstruktionen führen.
• Direkte Auslöser können: Stress, Infektionen, Bagatelltraumata, Zahnbehandlungen, Menstruation, orale Kontrazeptiva (reine Progesteronpräpartate scheinen sich günstig auf das HAE auszuwirken).   

Typ I: Verminderter C₁-Esterase-Inhibitors im Blutserum (< 30% der Norm), C1-Inh-Funktion erniedrigt; Erniedrigung des Gesamtkomplements oder von C₄

Typ II: Hohe Spiegel eines dysfunktionellen C₁-Esterase-Inhibitors; C1-INH-Funktion erniedrigt (mit kommerziellen Testsystemen kann durch mangelnde C₁- Esterase-Hemmung die Substratumsetzung mittels Farbumschlag beobachtet werden). C1-INH-Konz. normal, C4 erniedrigt

DD: nC1-INH-HAE (HAE-Typen III - VIII): Normwertiges C₁ und C₄. C1-IHF-Funktion normal, C1-INH-Konz normal/leicht erhöht; Nachweis der Mutationen in F-12 (Faktor XII), ANGPT1 (Angiopoietin-1), PLG (Plasminogen), KNG1 (Kininogen), MYOF (Myoferlin) und HS3ST6 (Heparansulfat-Glucosamin-3-O-Sulfotransferase 6).

Ödem in der Subkutis. Unspezifisches Muster.

Labor, molekulargenetische Analyse bei Patienten mit blander Familienanamnese.

Ein Verdacht auf ein hereditäres Angioödem besteht wenn:

Hauptsymtpome

• Über Stunden (langsam) sich entwickelnde Schwellungsattacken
• C1-Inhibitor-Funktion/Konzentration vermindert
• Keine begleitende Urtikaria
• schmerzhafte abdominelle Koliken (Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen - CT/ Sonographie: wandverdickte Abschnitte des GI-Traktes, Aszites)
• positive Familienanmnese
• Erstmanifestation zwischen 1-20 Jahren (selten 20-30 Jahre)

Nebensymtpome

• Prodromi (Müdigkeit, Unwohlsein, Muskelschmerzen)
• Antihistaminika wirkungslos sind   
• Larynxödeme (>50% der HAE-Patienten)
• Auslösende Faktoren (vorausgehende Infektionen, ACE-Inhibitoren, Zahnbehandlungen, hormonelle Kontrazeptiva)

Akuttherapie (Erwachsene u. Kinder):

• C₁-INH-Konzentrat: Hochgereinigtes C₁-INH-Konzentrat (z.B. Berinert P) 500 IE (10 ml) langsam i.v. injizieren, in schweren Fällen 1000 IE (20 ml) bis max. 10.000 IE. Klinische Besserung 20-30 Min. nach Kurzinfusion; Kontrolle der C₄ Konzentration im Blut als Therapieverlaufskontrolle (steigt an). Falls aus technischen Gründen die i.v.-Therapie nicht möglich ist, kann das Präparat wirksam auch s.c. appliziert werden. 
• Icatibant (Firazyr®) ist ein synthetisch hergestelltes Dekapeptid (Proteinfragment), das für die symptomatische Behandlung akuter Attacken eines hereditären Angioödems bei Erwachsenen mit C1-Esterase-Inhibitor-Mangel durch die EMA zugelassen ist. Dieses Peptid ist der bislang wirkungsvollste Antagonist des Bradykinin-B2-Rezeptors und wird als Fertigspritze zur subkutanen Injektion angeboten (empfohlene Dosis: 30 mg s.c.). Cave! Auf entzündliche Reaktionen an der Injektionsstelle sollte hingewiesen werden (Rötung, Schwellung, Jucken, Schmerzen).

Alternativtherapie

• Frischplasma-Infusionen, Gefrierplasma (500 ml), sowie lyophilisiertes, gerinnungsaktives Humanplasma.
• Antifibrinolytika: Mittel der zweiten Wahl sind Antifibrinolytika (therapeutischer Erfolg vermutlich durch Hemmung der Plasminaktivierung): Tranexamsäure (z.B. Ugurol) 1,5-2,0 g/Tag i.v. oder Epsilon-Aminocapronsäure (z.B. Amicar) 8-10 g/Tag i.v. unter engmaschigen Gerinnungskontrollen. Komplikationen dieser Medikamente sind Thrombembolien, Myositiden und Peliosis hepatis.

In Europa noch nicht zugelassene Medikamente:

• Ecallantid: Ein aus 60 Aminosäuren bestehendes, gentechnisch hergestelltes Biopharmazeutikum, das als Inhibitor des Enzyms Kallikrein wirksam ist. In einer klinischen Studie (EDEMA3) an 36 Patienten mit hereditärem Angioödem schnitt Ecallantid besser ab als Placebo. Eine weitere Studie über 255 Pat. liegt vor.
• Rhucin (rekombinanter C1-INH) ist ein aus transgenen Kaninchen per rekombinanter DNA-Technologie gewonnener C1-Inhibitor, der den Mangel an C1-INH ausgleichen soll (analoger Wirkmechanismus zu Berinert). Bisher nicht zugelassen.
• Ecallantide (Handelsname Kalbitor; hochspezifischer Kallikrein-Inhibitor). In Europa Anerkennung als Orphan drug. 

Langzeittherapie (> 1 Episode/Monat; Therapie akuter Attacken nicht ausreichend effektiv/verfügbar):

• Lanadelumab (Takhzyro®) ist ein (alle 14 Tage) subkutan zu applizierender, rekombinanter, humaner monoklonaler Antikörper (IgG1-kappa-Leichtketten-Antikörper), der gegen aktives Kallikrein im Blutplasma gerichtet ist. Das Präparat ist seit 2019 zur Prophylaxe bei Patienten ab zwölf Jahren in der EU zugelassen. 
• Androgene (keine Zulassung): Bei schwerem Verlauf Langzeitprophylaxe mit Stanazol oder Danazol (z.B. Danadrol; über die internationale Apotheke erhältlich) 3mal/Tag 100 mg (Steigerung bis auf 600 mg/Tag möglich), nach 6 Monaten Reduktion auf 2mal/Tag 100 mg, nach weiteren 6 Monaten alternierend 100 und 200 mg/Tag. Ziel ist die niedrigste effektive Erhaltungsdosis (Mailand Protokoll). Alternativ kann mit einer niedrigen Dosierung gestartet werden, Steigerung der Dosierung bis die wirksame Dosis erreicht ist (Budapest Protokoll). Androgen-Derivate fördern die Ausprägung männlicher Geschlechtsmerkmale und führen zu einer Vermännlichung (Virilisierung) des weiblichen Organismus. Außerdem besteht Gefahr der Nieren- und Leberfunktionsstörungen. Daher sind hier engmaschige Kontrollen der Verlaufsparameter erforderlich. In seltenen Fällen kann die Dauer-Hormontherapie zum Leberkarzinom führen. Insofern sollte diese Therapieoption überdacht werden. Patienten könnten von einer Dosisreduktion oder dem Absetzen der Androgenprophylaxe profitieren, wenn auftretende Attacken mit einer (vom Patienten beherrschbaren) bedarfsgerechten Akuttherapie mit dem C1-INH oder Icatibant kontrolliert werden.
• Gestagene: Beim Typ III kann eine Prophylaxe mit Progesteron erfolgreich sein.

Berotralstat, Orladeyo^® : Orale Prophylaxe des HAE für Jugendliche ab 12 Jahre und Erwachsene. 1 mal täglich 150 mg

Anabolika mit androgener Restpotenz zeigen gute Erfolge, z.B. Danazol (z.B. Danazol-ratiopharm Kps.) in einer Anfangsdosis von 1-3mal/Tag 1 Kps. à 200 mg p.o. Die Dauermedikation liegt gewöhnlich bei 200 mg/Tag, evtl. weitere Reduktion bis auf 2mal/Woche 50 mg p.o. Cave! Virilisierung bei Frauen! Langzeitprophylaxe ist zudem möglich mit Stanazol. Glukokortikoide und Antihistaminika zeigen in der Regel keine therapeutische Wirksamkeit, kommen aber häufig in der Akutphase aufgrund der differentialdiagnostischen Schwierigkeiten zum Einsatz.

Kasuistik 1:

• EA: 31-jährige Frau mit HAE III. Erste unförmige Schwellungen von Gesicht und Extremitäten im 17. LJ. mit krampfartigen Bauchschmerzen und Erbrechen. Die Attacken dauern ca. 1-3 Tage und sprechen nicht auf Kortikosteroide oder Antihistaminika an.
• FA: Mutter und mütterliche Cousine leiden ebenfalls an rezidivierenden Gesichts- und Extremitätenschwellungen ohne Ansprechen auf Kortikosteroide und Antihistaminika. Vor 3 Jahren schwere Attacke mit Larynx-Ödem. In den letzten Jahren Rezidive in kürzeren Abständen und mit zunehmender Schwere.
• Diagnostik: Ausschluss sämtlicher infrage kommender Erkrankungen (Porphyrine, Kryoglobuline, ANA, RF, ACE, Histamin im Plasma, Routine-Labor o.B., kein Hinweis auf Sensibilisierungen gegen Medikamente oder Externa). Normwertiger C₁-Esterase-Inhibitor; normale Funktion.
• Therapieversuch mit Danazol 600 mg/Tag p.o., danach keine weiteren Attacken. Dosisreduktion in 2-wöchigen Intervallen auf 2mal/Woche 50 mg p.o. als Erhaltungsdosis. Pat. ist seit 2 Jahren erscheinungsfrei!
• Nebenwirkungen der Therapie: Gewichtszunahme, milde Akne papulopustulosa, Amenorrhoe nach Beendigung der oralen Kontrazeption, geringe Hyperandrogenämie.

Kasuistik 2:

• Bei einem Patienten zeigten sich folgende Laborbefunde:
• C1-Inhibitor Protein: 5,6 mg/dL (Normwert: 15-35 mg/dL)
• C1-inhibitor-Funktion: 1% (Normwert 70-130%)
• C4-Protein: 10,0 mg/dL (Normwert 20-50 mg/dL)
• zusätzlich: Leukozytose und erhöhte CK
• Diagnose: C1-Inhibitor Mangel, Vorliegen eines hereditären Angioödems (Typ I).

Kasuistik 3:

• Ein 35 Jahre alter Patient entstammt einer großen Familie, in der außer ihm 10 weitere Mitglieder an einem hereditären Angioödem leiden. Die ersten klinischen Symptome zeigten sich bei ihm im Alter von 27 Jahren. Seither waren die Angioödeme 25mal an der Haut, 2mal am Skrotum sowie 12mal im Magen-Darm-Trakt aufgetreten. Die gastrointestinalen Beschwerden manifestierten sich in Form kolikartiger Schmerzen. Die Diagnose wurde 1993 gestellt. Eine Danazol-Therapie wurde seitens des Patienten abgelehnt. Seit 1994 wird der Patient ambulant behandelt. Wegen starker Oberbauchbeschwerden mit wiederholtem Erbrechen stationäre Aufnahme. C1-INH-Aktivität: 6%; C1-INH Protein: normwertig, C4: 2mg/dl. Verabreichung von 30 mg Icatibant s.c..30 min. später vollständige Rückbildung der Schmerzen. 3 Std. später noch leichte Müdigkeit und etwas Schwindel. Nach 1 Monat akutes Angioödem der Lippen und Kinnregion. 2 Std. später nach erneuter Icatibant-Gabe (Dosierung wie oben) waren die Schwellungszustände weitgehend rückläufig.

1. Banerji A et al. (2017) Inhibiting Plasma Kallikrein for Hereditary Angioedema Prophylaxis. N Engl J Med 376:717-728.
2. Bork K et al. (2003) Clinical studies of sudden upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency. Arch Intern Med 163: 1229-1235
3. Bork K et al. (2009) Hereditary angioedema caused by missense mutations in the factor XII gene: Clinical features, trigger factors and therapy. J Allergy Clin Immunol 124: 129-134
4. Giardino F et al. (2015) Use of subcutaneous C1-INH for acute theapy and prophylaxis of a child with HAE. Ped All Immunol  26: 296-297
5. Krause K et al. (2010) Erfolgreiche Behandlung des hereditären Angioödems mit Bradykinin-B2-Rezeptor-Anatagonisten Icatibant. JDDG 8: 272-274
6. Magerl M et al. (2012) Diagnostik und Ausschluß des hereditären Angioödems. Hautarzt 63: 567-572  
7. Maurer M et al. (2011) Langzeitprophylaxe des hereditären Angioödems mit Androgenderivaten: kritische Bewertung und mögliche Alternativen. JDDG ):99-108
8. Nzeako UC et al. (2001) Hereditary angioedema a broad review for clinicians. Arch Intern Med 161: 2417-2429
9. Nzeako UC et al. (2002) Hereditary angioedema as a cause of transient abdominal pain. J Clin Gastroenterol 34: 57-61
10. Osler W (1888) Hereditary angioneurotic oedema. Am J Med Sci 95: 362-367
11. Treudler R (2010) Allergische Erkrankungen bei Schwangeren. Hautarzt 61: 1027-1033
12. Weiler JM et al. (2002) Does heparin prophylaxis prevent exacerbations of hereditary angioedema? J Allergy Clin Immunol 109: 995-1000