ZAP70-Mangel D81.8

Die ZAP70-Related Combined Immunodeficiency ( ZAP=Zeta-assoziiertes Protein 70) ist eine sehr seltene, autosomal-rezessive zellvermittelte Immunschwäche, die durch eine abnorme T-Zell-Rezeptor (TCR)-Signalübertragung verursacht wird. Betroffene Kinder leiden in der Regel im ersten Lebensjahr an wiederkehrenden bakteriellen, viralen und opportunistischen Infektionen, Durchfall und Gedeihstörung. Schwere Infektionen der unteren Atemwege und orale Candidiasis sind häufig. Betroffene Kinder überleben ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) in der Regel nicht länger als zwei Jahre.

Die Diagnose einer ZAP70-bedingten CID wird durch niedrige bis fehlende CD8+ T-Zellen bei einer Person mit normaler CD3+ und CD4+ T-Zellzahl gestellt. Weiterhin: fehlende Proliferation von CD4+ T-Zellen als Reaktion auf Mitogene und Antigene sowie die fehlende Expression des ZAP-70-Proteins. Die Diagnose wird bei einem Probanden durch die Identifizierung biallelischer pathogener Varianten von ZAP70 in einem molekulargenetischen Test gestellt.

Kombinierte Immundefizienz (CID), die durch das selektive Fehlen zirkulierender CD8-T-Zellen bei niedrigen, normalen oder erhöhten CD4-T-Zellen im peripheren Blut gekennzeichnet ist.

Behandlung der Manifestationen: Die unterstützende Behandlung umfasst die sofortige Gabe von intravenösem Immunglobulin (IVIG) und eine antibakterielle, antimykotische und antivirale Prophylaxe sowie eine Prophylaxe von Pneumocystis jiroveci zur Kontrolle und Verringerung von Infektionen.

Prävention von Primärmanifestationen: Allogene HSZT zur Wiederherstellung des Immunsystems, vorzugsweise vor dem Auftreten von Infektionen.

ZAP70-bedingte CID wird autosomal rezessiv vererbt. Bei der Empfängnis hat jedes Geschwisterkind einer betroffenen Person eine 25-prozentige Chance, betroffen zu sein, eine 50-prozentige Chance, Träger zu sein, und eine 25-prozentige Chance, nicht betroffen und kein Träger zu sein. Wenn die pathogenen Varianten in der Familie bekannt sind, sind Trägerschaftstests für gefährdete Familienmitglieder und pränatale Diagnostik für Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko möglich.

Vorbeugung von Sekundärkomplikationen: Verwendung von bestrahlten, leukoreduzierten, Cytomegalovirus (CMV)-sicheren Blutprodukten; Impfungen mit viralen, mykobakteriellen und bakteriellen Lebendimpfstoffen; kontaminierte Wasserquellen; Kontakt mit pilzbelasteten Umgebungen (z. B. Baustellen, landwirtschaftliche Flächen mit aktiver Bodenauflockerung, Mulch, Heu). Erwägung der Ernährung mit Säuglingsnahrung anstelle des Stillens, bis der CMV-Status der Mutter bekannt ist.

Bislang wurden 14 einzigartige Mutationen im ZAP70-Gen bei Patienten mit ZAP-70-bedingter CID identifiziert.

Ein ZAP-70-Mangel sollte bei Säuglingen und Kleinkindern mit wiederkehrenden bakteriellen Infektionen in Betracht gezogen werden, auch wenn die Lymphknoten tastbar sind, der Thymusschatten auffällig ist und die Gesamtlymphozytenzahl normal ist.

1. Adjali O et al. (2005) In vivo correction of ZAP-70 immunodeficiency by intrathymic gene transfer. J Clin Invest 115:2287–95.
2. Akar HH et al. (2017) Silent brain infarcts in two patients with zeta chain-associated protein 70 kDa (ZAP70) deficiency. Clin Immunol 158: 88–91.
3. Aluri J et al. (2017) Low T cell receptor excision circles (TRECs) in a case of ZAP 70 deficient severe combined immunodeficiency (SCID) with a novel mutation from India. Blood Cells Mol Dis 65:95–96.
4. Elder ME (1997) SCID due to ZAP-70 deficiency. J Pediatr Hematol Oncol 19:546–550.
5. Gavino C et al. (2017) Morpholino-based correction of hypomorphic ZAP70 mutation in an adult with combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 139:1688–1692.e10.
6. Schroeder ML et al. (2016) Genotyping an immunodeficiency causing c.1624-11G>A ZAP70 mutation in Canadian Mennonites. BMC Med Genet. 17:50.