UNC93B1-Gen

Das UNC93B1-Gen (UNC93B1 steht für: Unc-93 Homolog B1, TLR Signaling Regulator) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom 11q13.2 lokalisiert ist.

Das UNC93B1-Gen kodiert ein Protein, das an der angeborenen und adaptiven Immunantwort beteiligt ist, indem es die Toll-like-Rezeptor-Signalübertragung reguliert. Das kodierte UNC93B1-Protein transportiert Nukleotid-erkennende Toll-like-Rezeptoren vom endoplasmatischen Retikulum zum Endolysosom.UNC93B1 ist entscheidend für den Transport und die Funktion der Nukleinsäure-erkennenden Toll-like-Rezeptoren (TLRs) TLR3, TLR7, TLR8 und TLR9, die für die antivirale Immunität unerlässlich sind. Eine durch die Erkennung von Selbstnukleinsäuren induzierte überaktive TLR7-Signalübertragung wurde mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) in Verbindung gebracht.

Die UNC93B1-Varianten (E92G und R336L) sind mit einem systemischen Lupus erythematodes assoziiert. Patientenzellen die die UNC93B1-Varianten trugen, produzierten hohe Mengen an TNF-α und IL-6 nach Stimulation mit TLR7/TLR8-Agonisten (jedoch nicht mit TLR3- oder TLR9-Agonisten). E92G verursacht eine Instabilität des UNC93B1-Proteins was zu einer selektiven TLR7-Hyperaktivierung mit konstitutiver Typ-I-IFN-Signalübertragung führt. Hieraus könnte sich ein therapeutische Potenzial in der gezielten Beeinflussung von TLR7 bei SLE ergeben. Ein Mangel des kodierten Proteins wurde mit Herpes-simplex-Enzephalitis in Verbindung gebracht.

David C et al. (2024) berichteten über mehrere Familien, die seltene Missense-Substitutionen (I317M, G325C, L330R, R466S und R525P) in UNC93B1 aufwiesen, die systemischen Lupus erythematodes (SLE) oder Chilblain-Lupus (CBL) als autosomal-dominante oder autosomal-rezessive Merkmale verursachten.

Zu den mit UNC93B1 verbundenen Krankheiten gehören:

• Enzephalopathie, akute, infektionsbedingte
• Lupus erythematodes (Wolf C et al. 2024)
• Chilblain-Lupus

AGS2568 Dieser 10-jährige Junge wurde von nicht blutsverwandten Eltern weißer europäischer Abstammung geboren. Bereits in den ersten Lebensjahren wies er anhaltende, floride, an Frostbeulen erinnernde Läsionen an Fingern und Zehen mit gelegentlichen Geschwüren auf, die manchmal auch die Ohren betrafen. Berichten zufolge hatten seine Mutter, seine Tante mütterlicherseits und sein Großvater mütterlicherseits ähnliche Läsionen, die im ersten Lebensjahrzehnt auftraten. Ein umfangreiches Autoantikörperscreening war negativ. Die IFN-Signalgebung wurde nicht untersucht. Es wurde festgestellt, dass er eine heterozygote c.989T>G/p.(Leu330Arg)-Substitution in UNC93B1 trägt, die auf 8/1.552.226 Allelen auf gnomAD v4 vorhanden ist. DNA von anderen Familienmitgliedern war nicht verfügbar.

AGS2650 Diese 10-jährige Frau wurde als Kind nicht blutsverwandter Eltern indischer Abstammung geboren. Die Schwangerschaft verlief normal und sie wurde zum Geburtstermin mit einem Gewicht von 2,2 kg entbunden. Ihr ging es gut, bis sie im Alter von 18 Monaten Fieber und Erbrechen bekam und eine schwere Anämie (Hämoglobinwert von 3,4 g/dl) festgestellt wurde. Bei ihr wurde eine autoimmune hämolytische Anämie diagnostiziert, die mehrere Transfusionen, Steroide und Azathioprin erforderte. Die Titer der antinukleären Antikörper und der Doppelstrang-DNA-Antikörper waren positiv (1:100-Verdünnung) und das Komplement war niedrig (C3 47,6 mg/dl, normaler Bereich 90–180; C4 <6,4 mg/dl, normaler Bereich 10–40), was zur Diagnose von SLE führte. Ihre Entwicklung ist normal. Im Alter von 7,5 Jahren wog sie 20 kg (10. Perzentile) und war 110 cm groß (2 SD unter dem Mittelwert). Die IFN-Signalübertragung wurde nicht untersucht. Es wurde festgestellt, dass sie homozygot für eine c.951C>G/p.(Ile317- Met)-Substitution in UNC93B1 ist, die in gnomAD nicht vorhanden war. Elterliche DNA war nicht verfügbar.

AGS2672 Diese 5-jährige Frau wurde als Kind nicht blutsverwandter Eltern weißer europäischer Abstammung geboren. Im Alter von 4 Monaten entwickelte sie vaskulitische Läsionen sowohl an den Handflächen als auch an den Fußsohlen und manchmal auch Geschwüre im Mund. Autoantikörper waren durchweg negativ. Entzündungsmarker waren leicht, aber anhaltend erhöht. Eine Hautbiopsie im Alter von 2 Jahren zeigte unspezifische entzündliche Veränderungen. Ihre Krankheit war gegenüber einer Behandlung mit Steroiden und Methotrexat therapieresistent, was zu einer Behandlung mit Baricitinib führte, die einige positive Ergebnisse zeigte. Die IFN-Signalübertragung im Blut war bei den sechs Tests über einen Zeitraum von >3 Jahren im Alter zwischen 6 und 9 Jahren erhöht (IFN-Werte zwischen 11,41 und 25,92 – normal <2,758). Es wurde festgestellt, dass sie eine heterozygote c.1398A>C/p.(Arg466Ser)-Mutation in UNC93B1 trägt, die in gnomAD nicht vorhanden war. Ihre Mutter trägt nicht dieselbe Variante. Die väterliche DNA war nicht verfügbar

1. David C et al. (2024) Gain-of-function human UNC93B1 variants cause systemic lupus erythematosus and chilblain lupus. J Exp Med 221:e20232066.
2. Menzel K et al. (2024) Monogenic lupus - from gene to targeted therapy. Mol Cell Pediatr 11:8.
3. Wolf C et al. (2024) UNC93B1 variants underlie TLR7-dependent autoimmunity. Sci Immunol 9:eadi9769.