Toll-like-Rezeptor 9

Evolutionär betrachtet sind TLRs alte, konservierte PRRs (Pattern Recognition Receptors).Toll-like Rezeptoren dienen in erster Linie der Erkennung von sog. "Pathogen Associated Molecular Patterns" (PAMPs).  TLR sind transmembranäre Glykoproteine. Ihre extrazelluläre, N-terminale Domäne besteht aus einem LRR, der unterschiedliche Liganden spezifisch bindet. Es folgt eine transmembranäre Domäne. Die Signaltransduktion erfolgt durch die zytoplasmatische „Toll-interleukin-1 receptor homology“ – Domäne, kurz TIR. Diese rekrutiert Moleküle, die ebenfalls eine TIR-Domäne enthalten, sich von TLR zu TLR aber unterscheiden können.

Inzwischen sind (bisher) beim Menschen 11 (TLR-1 bis 11) sowie 12 murine (TLR-1 bis 9 + 11 und 13). 6 der humanen TLRs binden PAMPs extrazellulär (TLR-1, 2, 4, 5, 6, 10, 11) während 4 nur intrazellulär lokalisiert sind (TLR-3, 7, 8 und 9).

TLRs werden in  Immunzellen des angeborenen und auch von Zellen des adaptiven Immunsystems (B- und , CD286T-Zellen) sowie in verschiedenen Epithelzellen (z.B. Darmepithelien, McDermott AJ et al. 2014; Husseinzadeh N et al. 2014) exprimiert. Diese weite Verbreitung machen TLRs zu einem exzellenten Werkzeug für das angeborene und das erworbene Immunsystem. TLRs sorgen somit übergreifend für die Erkennung von Pathogenen und die Aktivierung  der  "antigen-specific acquired immunity". Durch die Aktivität der TLRs können die angeborenen Abwehrmechanismen (s.u. Immunität, angeborene) zwischen "selbst" und "fremd" unterscheiden.  Bei der Erkennung von Pathogenen werden von den diversen TLRs verschiedene Adaptormoleküle zur Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden benötigt so: MyD88, TICAM-1 (TRIF), TIRAP/MAL, TRAM, and SARM.

Der Toll-like-Rezeptor 9 ist in intrazellulären Kompartimenten wie dem Endolysosom gebunden. Der Toll-like Rezeptor 9 (TLR9) ist ein zellulärer DNA Rezeptor des angeborenen Immunsystems. Die DNA Erkennung via TLR9 resultiert in einer inflammatorischen Reaktion, die ebenfalls eine Th1-basierte adaptive Immunattacke nach sich zieht (Sandholm J et al. 2014)

TLR9 mRNA wird reichlich im Mammakarzinom exprimiert. Allerdings ist die pathophysiologische Rolle von TLR9 nicht klar, wenn auch eine hohe Expression von TLR9 eher mit einer guten Prognose einhergeht (mögliche therapeutische Konsequenzen?). Weiterhin spielt TLR9 auch bei bestimmten Formen der CLL eine Rolle (Efremov DG et al. 2013).   

Toll-like Rezeptoren insbesondere TLR2, TLR4, und TLR9 sind in der Pathogenese inflammatorischer Prozesse der Atheriosklerose involviert. Dies betrifft auch  bei arterielle Koronarerkrankung (coronary arterial disease - CAD). TLR9 stimuliert  Interferon-alphα und steigert die zytotoxische Aktivität von CD4+ T-Zellen (Roshan MH et al. 2016).  

In verschiendenen Studien konnte nachgewiesen werden, dass “single nucleotide Polymorphismen, sog. SNPs, im TLR9-Gen, in bestimmten Populationen mit einem erhöhten Risiko an Tuberkulose zu erkranken einhergehen (Chen Z et al. 2015).

TLR9 erkennt intrazelluläre virale dsDNA. Diese “Pattern-Recognition” resultiert in der Initiierung einer spezifischen Immunantwort gegen HBV. Defekte in dieser immunologischen Abwehrkette resultieren in einer verzögerten Immunantwort und einer protrahierten HBV-Infektion (Shahrakyvahed A et al. 2014).

Polymorphismen von TLR7 und TLR9 sind in asiatischen Populationen assoziiert mit der Entwicklung eines systemischen Lupus erythematodes (Lee YH et al. 2012).

1. Chen Z et al. (2015)  Association between toll-like receptors 9 (TLR9) gene polymorphism and risk of pulmonary tuberculosis: meta-analysis. BMC Pulm Med 15:57. 
2. Efremov DG et al.(2013) TLR9 signaling defines distinct prognostic subsets in CLL. Front Biosci (Landmark Ed) 18:371-386. 
3. Lee YH et al.(2012) Associations between TLR
4. polymorphisms and systemic lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol 30:262-265. 
5. Roshan MH et al.(2016) The Role of TLR2, TLR4, and TLR9 in the Pathogenesis of Atherosclerosis. Int J Inflam 2016:1532832.
6. Shahrakyvahed A et al.(2014) TLR9: an important molecule in the fight against hepatitis B virus. Postgrad Med J 90:396-401. 
7. Sandholm J et al.(2014) Toll-like receptor 9 in breast cancer. Front Immunol 5:330.