Toll-like-Rezeptor 8

Evolutionär betrachtet sind TLRs alte, konservierte PRRs (Pattern Recognition Receptors).Toll-like Rezeptoren dienen in erster Linie der Erkennung von sog. "Pathogen Associated Molecular Patterns" ( PAMPs).  TLR sind transmembranäre Glykoproteine. Ihre extrazelluläre, N-terminale Domäne besteht aus einem LRR, der unterschiedliche Liganden spezifisch bindet. Es folgt eine transmembranäre Domäne. Die Signaltransduktion erfolgt durch die zytoplasmatische „Toll-interleukin-1 receptor homology“ – Domäne, kurz TIR. Diese rekrutiert Moleküle, die ebenfalls eine TIR-Domäne enthalten, sich von TLR zu TLR aber unterscheiden können.

Inzwischen sind beim Menschen 10 (TLR-1 bis 10) sowie 12 murine (TLR-1 bis 9 + 11 und 13). 6 der humanen TLRs binden PAMPs extrazellulär (TLR-1, 2, 4, 5, 6, 10) während 4 nur intrazellulär lokalisiert sind (TLR-3, 7, 8 und 9).

TLRs werden in  Immunzellen des angeborenen und auch von Zellen des adaptiven Immunsystems (B- und T-Zellen) sowie in verschiedenen Epithelzellen (z.B. Darmepithelien) exprimiert. Diese weite Verbreitung machen TLRs zu einem exzellenten Werkzeug für das angeborene und das erworbene Immunsystem. TLRs sorgen somit übergreifend für die Erkennung von Pathogenen und die Aktivierung  der  "antigen-specific acquired immunity". Durch die Aktivität der TLRs können die angeborenen Abwehrmechanismen (s.u. Immunität, angeborene) zwischen "selbst" und "fremd" unterscheiden.  Bei der Erkennung von Pathogenen werden von den diversen TLRs verschiedene Adaptormoleküle zur Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden benötigt so: MyD88, TICAM-1 (TRIF), TIRAP/MAL, TRAM, and SARM.

Der natürliche Ligand für den dimeren Rezeptor TLR7/TLR8 ist die Einzelstrang-RNA (ssRNA), wie sie in Viren, aber auch in humanen Zellen oder auch in Form sogenannter synthetischer Oligoribonukleotide (ORN) vorkommt. Offenbar ist diese Erkennung Motiv-abhängig (Hornung V et al. 2008). Während lange ssRNA  leicht von TLR7 und TLR8 erkannt wird, scheint die Erkennung bei kurzen RNA Oligonucleotiden nur dann sicher zu funktionieren, wenn gewisse Sequenz-Motife für TLR7 und TLR8, sogenannte „is RNA = immunostimulatorische RNA“ vorhanden sind.

Extrazelluläre ssRNA ist nur dann vorhanden, wenn körpereigene oder fremde Zellen untergegangen sind. In jedem Fall wird dieser Zustand vom Immunsystem als ein Gefahrensignal bewertet. Über TLR7/TLR8 wird extrazelluläre ssRNA erkannt und eine inflammatorische Reaktion ausgelöst.

Keratinozyten exprimieren mehrere TLRs. Diese Tatsache hat das Verständnis für die Pathogenese der Psoriasis. Beispielsweise sezernieren TLR9-aktivierte Keratinozyten Typ-1-Interferone. Antagonisten von TLR7 und TLR8 sowie Anti-IL-12/IL-23-Antikörper zeigen gute klinische Therapieresultate bei dieser Erkrankung (Rahmani F et al. 2016).

Mehrere TLR Agonisten sind für die Indikationen Asthma bronchiale bzw. allergische Rhinosinusitis in klinischer oder präklinischer Erprobung (CRX-675:TLR4-Agonist; AZD8848: TLR7-Agonist; VTX-1463:TLR8-Agonist, 1018 ISS und QbG10:TLR9-Agonisten - Horak F 2011; Aryan Z et al.2015)

Die Rationale für diesen Therapieansatz A ist die Erkenntnis, dass die TLR-Agonisten die Allergen-getriggerte Th2-Immunantwort reduzieren und damit die Überreagibilität der respiratorischen Schleimhaut.   

Polymorphismen von TLR7 und TLR9 sind in asiatischen Populationen assoziiert mit der Entwicklung eines systemischen Lupus erythematodes.

 

1. Aryan Z et al.(2015) Toll-like receptors as targets for allergen immunotherapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 15:568-574.
2. Horak F (2011) VTX-1463, a novel TLR8 agonist for the treatment of allergic rhinitis. Expert Opin Investig Drugs. 20:981-986. 
3. Hornung V et al. (2008) RNA recognition via TLR7 and TLR8. Handb Exp Pharmacol  183:71-86.
4. Lee YH et al. (2012) Associations between TLR polymorphisms and systemic lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol 30:262-265. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22325161
5. Rahmani F et al.(2016) Therapeutic targeting of Toll-like receptors: a review of Toll-like receptors and their signaling pathways in psoriasis. Expert Rev Clin Immunol 12:1289-1298. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27359083
6. Wang C et al. (2015) The TLR7 agonist induces tumor regression both by promoting CD4⁺T cells proliferation and by reversing T regulatory cell-mediated suppression via dendritic cells. Oncotarget 6:1779-1789.