TIA1-Gen

Das TIA1-Gen (TIA1 steht für: T-cell-restricted intracellular antigen-1) ist ein Protein-kodierendes Gen das auf Chromosom 2p13.3 lokalisiert ist. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist TIAL1. Für dieses Gen wurde alternatives Spleißen nachgewiesen, das zu verschiedenen Isoformen führt.

Das von diesem Gen kodierte Produkt, TIA-1,  gehört zu einer Familie von RNA-bindenden Proteinen und besitzt nukleolytische Aktivität gegen zytotoxische Lymphozyten (CTL). Es wird vermutet, dass dieses Protein an der Induktion von Apoptose beteiligt sein könnte, da es bevorzugt Poly(A)-Homopolymere erkennt und eine DNA-Fragmentierung in CTL-Zielen induziert. Die wichtigste Granula-assoziierte Spezies ist ein 15-kDa-Protein, von dem angenommen wird, dass es durch proteolytische Spaltung vom Carboxylterminus des 40-kDa-Produkts stammt.

Das RNA-bindendes Protein, das an der Regulation des alternativen Prä-RNA-Spleißens und der mRNA-Translation durch Bindung an U-reiche (uridinreiche) RNA-Sequenzen beteiligt ist (Förch P et al. 2000). Bindet an U-reiche Sequenzen unmittelbar stromabwärts von 5'-Spleißstellen in einer Uridin-reichen kleinen Kern-Ribonukleoprotein (U snRNP)-abhängigen Weise und moduliert dadurch das alternative Prä-RNA-Spleißen (Dember LM et al. 1996).

Bindet vorzugsweise an die U-reiche IAS1-Sequenz auf U1-snRNP-abhängige Weise; diese Bindung ist optimal, wenn eine 5'-Spleißstelle an IAS1 angrenzt.  Aktiviert die Verwendung heterologer 5'-Spleißstellen; die Aktivierung hängt von der Intronsequenz stromabwärts von der 5'-Spleißstelle ab, mit einer Präferenz für eine stromabwärts gelegene U-reiche Sequenz. Durch Interaktion mit SNRPC/U1-C fördert es die Rekrutierung und Bindung von spliceosomalem U1 snRNP an 5'-Spleißstellen, gefolgt von U-reichen Sequenzen, wodurch die atypische Erkennung von 5'-Spleißstellen durch U1 snRNP erleichtert wird (Izquierdo JM et al. 2007). Wirkt als Modulator des alternativen Spleißens für den apoptotischen FAS-Rezeptor und fördert dadurch die Apoptose. Bindet an die 5'-Spleißstellenregion von FAS-Intron 5, um die Anhäufung von Transkripten zu fördern, die Exon 6 enthalten, auf Kosten von Transkripten, bei denen Exon 6 übersprungen wird, was zur Transkription eines membrangebundenen apoptotischen FAS-Rezeptors führt, der die Apoptose fördert (Tian Q et al. 1991). Bindet auch an das entsprechende AT-reiche Element in der genomischen DNA von COL2A1 und kann dadurch an der Regulation der Transkription beteiligt sein. Das kodierte Portein ist beteiligt an der Unterdrückung der mRNA-Translation durch Bindung an AU-reiche Elemente (AREs), die sich in den 3'-untranslatierten Regionen (3' UTRs) der mRNA befinden, einschließlich der Ziel-ARE-tragenden mRNAs, die TNF und PTGS2 (durch Ähnlichkeit) kodieren. Beteiligt sich auch an der zellulären Reaktion auf Umweltstress, indem es nach der stressinduzierten Phosphorylierung von EIF2S1/EIF2A wirkt, um die Rekrutierung von nicht translatierten mRNAs zu zytoplasmatischen Stressgranula (SGs) zu fördern, was zu einem stressinduzierten Translationsstillstand führt. Besitzt nukleolytische Aktivität gegen zytotoxische Lymphozyten-Zielzellen (Tian Q et al. 1991).

Zu den mit TIA1 assoziierten Krankheiten gehören:

• Welander-Myopathie
• Amyotrophe Lateralsklerose 26 mit oder ohne frontotemporale Demenz.

1. Dember LM et al. (1996) Individual RNA recognition motifs of TIA-1 and TIAR have different RNA binding specificities. J Biol Chem 271:2783-2788.
2. Förch P et al. (2000) The apoptosis-promoting factor TIA-1 is a regulator of alternative pre-mRNA splicing. Mol Cell 6:1089-98.
3. Izquierdo JM et al. (2007) Two isoforms of the T-cell intracellular antigen 1 (TIA-1) splicing factor display distinct splicing regulation activities. Control of TIA-1 isoform ratio by TIA-1-related protein. J Biol Chem 282):19410-19417.
4. Tian Q et al. (1991) A polyadenylate binding protein localized to the granules of cytolytic lymphocytes induces DNA fragmentation in target cells. Cell 67:629-39.