Semaglutid

Semaglutid gehört zur Wirkstoffgruppe der GLP-1-Rezeptor-Agonisten. Semaglutid wird sowohl zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 und Adipositas angewendet. Die Wirkung von Semaglutid basiert auf seiner Fähigkeit, den GLP-1-Rezeptor zu aktivieren, was zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle und zur Gewichtsreduktion beiträgt.

Semaglutid ist ein GLP-1-Rezeptor-Agonist (Glucagon-like Peptide-1-Rezeptor-Agonist), der die GLP-1-Rezeptoren im Körper aktiviert. Dadurch fördert Semaglutid die glucoseabhängige Insulinsekretion aus den Betazellen des Pankreas und hemmt gleichzeitig die Freisetzung von Glukagon, einem Hormon, das den Blutzuckerspiegel erhöht. Dies führt zu einer Verbesserung der Blutzuckerkontrolle, insbesondere bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Semaglutid verlangsamt zudem die Magenentleerung, was zu einer Reduktion des postprandialen Glukoseanstiegs führt. Neben der blutzuckersenkenden Wirkung beeinflusst Semaglutid das Zentralnervensystem und reduziert das Hungergefühl, was zur Gewichtsreduktion beiträgt. Durch seine längere Halbwertszeit kann Semaglutid einmal wöchentlich subkutan verabreicht werden.

Psoriasis und Semaglutid: Da die Psoriasis vulgaris oft mit abdominaler Adipositas und Typ-2-Diabetes (T2D) in Verbindung gebracht wird bot sich eine -Verlausfsbeobachtung der Psoriasis unter einer Therapie mit Semaglutid an (s.u. Psoriasis vulgaris). PASI und DLQI sanken unter der Therapie um 98,3 bzw. 95 %, was auf eine deutliche Verbesserung der Psoriasis-Hautläsionen und eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität des Patienten im Vergleich zum Ausgangswert hinweist (Malavazos AE et al. 2023).

Verlängerte Halbwertszeit: Semaglutid besitzt verglichen mit nativem GLP-1 eine verlängerte Halbwertszeit von etwa 1 Woche, was die einmal wöchentliche subkutane Verabreichung ermöglicht. Dies wird durch eine Albuminbindung erreicht, die eine geringere renale Clearance und einen Schutz vor enzymatischem Abbau bewirkt. Semaglutid ist stabil gegen den Abbau durch das Enzym DPP-4.

Resorption: Maximale Konzentration im Blut wird 1 bis 3 Tage nach Injektion erreicht. Der Steady-State wird nach 4–5 Wochen regelmäßiger wöchentlicher Anwendung erreicht. Die Bioverfügbarkeit von subkutanem Semaglutid beträgt etwa 89%.

Verteilung: Semaglutid verteilt sich in einem mittleren Volumen von ca. 12,5 Litern und bindet zu über 99% an Plasmaalbumin.

Biotransformation: Semaglutid wird vor der Ausscheidung durch proteolytische Spaltung und beta-Oxidation der Fettsäure-Seitenkette verstoffwechselt.Das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) ist an der Verstoffwechselung beteiligt.

Elimination: Die Ausscheidung erfolgt über Urin und Fäzes (ungefähr 2/3 über den Urin und 1/3 über Fäzes). Etwa 3 % der Dosis wird unverändert über den Urin ausgeschieden.

Die Halbwertszeit beträgt etwa 1 Woche, und das Medikament bleibt bis zu 5 Wochen nach der letzten Dosis im Körper.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten: Das Alter beeinflusst die Pharmakokinetik nicht.

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit: Keine relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik.

Körpergewicht: Höheres Körpergewicht verringert die Exposition, jedoch bleibt die Wirkung in einem weiten Gewichtsbereich adäquat.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion: Keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, auch bei verschiedenen Graden von Nieren- oder Leberinsuffizienz.

Bemerkung zu  spezielle Populationen:

• Ältere Patienten: Das Alter beeinflusst die Pharmakokinetik nicht.
• Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit: Keine relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik.
• Körpergewicht: Höheres Körpergewicht verringert die Exposition, jedoch bleibt die Wirkung in einem weiten Gewichtsbereich adäquat.
• Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion: Keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, auch bei verschiedenen Graden von Nieren- oder Leberinsuffizienz.

Semaglutid ist ein Inkretin-Mimetikum und gehört zu den Glukagon-like peptide (GLP)-1 Agonisten. Seine Anwendungsgebiete umfassen die Behandlung von:

• Diabetes mellitus Typ 2: Zur Behandlung von unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 als Monotherapie, wenn die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit oder Kontraindikationen ungeeignet ist oder zusätzlich zu anderen Antidiabetika.
• Adipositas, Übergewicht

Erwachsene 

Als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur Gewichtsregulierung, einschließlich Gewichtsabnahme undGewichtserhaltung, bei erwachsenen Patienten angewendet mit einem Ausgangs-BMI von:

• ≥ 30 kg/m2 (Adipositas)
• oder
• ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2 (Übergewicht), bei denen mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung, wie z. B. Fehlregulation der glykämischen Kontrolle (Prädiabetes oder Diabetes mellitus Typ 2), Hypertonie, Dyslipidämie, obstruktive Schlafapnoe oder Herz-Kreislauf-Erkrankung vorliegt.

Jugendliche (≥ 12 Jahre)

Als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur Gewichtsregulierung bei:

• Adipositas ( BMI-Perzentile ≥ 95) gemäß den geschlechts- und altersspezifischen BMI-Wachstumstabellen und Körpergewicht über 60 kg. Die Behandlung sollte abgebrochen und neu bewertet werden, wenn jugendliche Patienten ihren BMI nach 12 Wochen mit 2,4 mg oder der maximal vertragenen Dosis nicht um mindestens 5% gesenkt haben.

Semaglutid darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität gezeigt haben und nur begrenzte Daten zur Anwendung bei Schwangeren vorliegen. Wenn eine Patientin plant, schwanger zu werden, oder eine Schwangerschaft eintritt, muss Semaglutid abgesetzt werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit sollte das Medikament mindestens zwei Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.

Stillzeit: Während der Stillzeit darf Semaglutid nicht angewendet werden, da es bei säugenden Ratten in die Muttermilch übergeht und ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann.

Diabetes mellitus Typ 2

Erwachsene:

• Anfangsdosis: 0,25 mg einmal wöchentlich für 4 Wochen.
• Erhöhung: Nach 4 Wochen auf 0,5 mg einmal wöchentlich.
• Weitere Erhöhung: Nach mindestens 4 Wochen mit 0,5 mg kann die Dosis auf 1 mg erhöht werden.
• Maximale Erhöhung: Nach mindestens 4 Wochen mit 1 mg kann die Dosis auf 2 mg erhöht werden.
• Maximale Dosis: 2 mg einmal wöchentlich (höhere Dosen werden nicht empfohlen).

Begleittherapien:

• Metformin/Thiazolidindion/SGLT-2-Inhibitor: Die bestehende Dosierung kann unverändert bleiben.
• Sulfonylharnstoff/Insulin: Dosisreduktion sollte erwogen werden, um Hypoglykämien zu vermeiden.

Adipositas, Übergewicht

Erwachsene:

• Anfangsdosis: 0,25 mg wöchentlich (Woche 1–4)
• Erhöhung: 0,5 mg (Woche 5–8), 1 mg (Woche 9–12), 1,7 mg (Woche 13–16)
• Erhaltungsdosis: 2,4 mg ab Woche 17
• Hinweis: Bei Nebenwirkungen Dosiserhöhung verlangsamen.

Jugendliche (ab 12 Jahren):

• Gleiche Dosiseskalation wie bei Erwachsenen. Maximaldosis: 2,4 mg wöchentlich.

Gastrointestinale Nebenwirkungen: Übelkeit (17–19,9%), Durchfall (12,2–13,3%) und Erbrechen (6,4–8,4%). Diese führten in einigen Fällen zum Abbruch der Behandlung (3,9–5%). Es besteht das Risiko von Flüssigkeitsverlust und nachfolgend möglicher Nierenfunktionsstörung. Patienten sollten auf die Gefahren hingewiesen und angehalten werden, Dehydrierung zu vermeiden.

Hypoglykämie: Schwere Hypoglykämien traten hauptsächlich bei gleichzeitiger Anwendung mit Sulfonylharnstoffen (1,2%) oder Insulin (1,5%) auf.Akute Pankreatitis: Selten, mit einer Häufigkeit von 0,3% in klinischen Studien.

Diabetische Retinopathie: In einer Studie häufiger bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko (3% Semaglutid vs. 1,8% Placebo).

Reaktionen an der Injektionsstelle: Geringfügig, bei 0,5–0,6% der Patienten.

Erhöhung der Herzfrequenz: Leicht erhöht, im Durchschnitt um 1–6 Schläge pro Minute.

Dehydrierung: Semaglutid kann gastrointestinale Nebenwirkungen verursachen, die zu Flüssigkeitsverlust und in seltenen Fällen zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können. Patienten sollten auf das Risiko einer Dehydrierung hingewiesen und angehalten werden, ausreichende Flüssigkeit zu sich zu nehmen.

Akute Pankreatitis: Es wurde über akute Pankreatitis unter GLP-1-Rezeptoragonisten berichtet. Patienten sollten die Symptome einer Pankreatitis kennen. Bei Verdacht auf Pankreatitis ist Semaglutid sofort abzusetzen und im Falle einer bestätigten Pankreatitis darf die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. Besondere Vorsicht gilt bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Pankreatitis.

Hypoglykämie: Bei Kombination von Semaglutid mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin besteht ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämie. Eine Reduktion der Dosis von Sulfonylharnstoff oder Insulin kann dieses Risiko mindern.

Diabetische Retinopathie: Bei Patienten mit diabetischer Retinopathie, die Semaglutid und Insulin verwenden, wurde ein erhöhtes Risiko für Komplikationen beobachtet. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und nach klinischen Leitlinien behandelt werden.

Nicht untersuchte Populationen: Semaglutid wurde nicht bei folgenden Patientengruppen untersucht und wird daher nicht empfohlen bei Patienten mit Typ-1-Diabetes, schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung, Herzinsuffizienz NYHA-Stadium IV oder bei Patienten nach bariatrischer Chirurgie.

Kutane Nebenwirkungen: 

• Kutane Nebenwirkungen sind eher selten. Dennoch wurden schwerwiegende kutane Nebenwirkungen gemeldet, darunter eosinophile Pannikulitis, bullöses Pemphigoid, morbilliforme Arzneimittelausschläge (Salazar CE et al. 2024) und Leukozytoklastische Vaskulitiden sowohl bei täglic her wie auch wöchentlicher Applikation (Pinheiro MM et al. 2024).

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Semaglutid zu beachten:

• Verzögerte Magenentleerung: Semaglutid kann die Magenentleerung verzögern und dadurch die Resorptionsrate gleichzeitig eingenommener oraler Arzneimittel beeinflussen. Bei Medikamenten, die eine schnelle Resorption erfordern, ist Vorsicht geboten.
• Paracetamol: Semaglutid verringert die Aufnahmegeschwindigkeit von Paracetamol, die Gesamtwirkung bleibt jedoch unverändert. Eine Dosisanpassung von Paracetamol ist nicht erforderlich.
• Orale Kontrazeptiva: Semaglutid hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva. Die Exposition von Ethinylestradiol bleibt unverändert, während Levonorgestrel leicht erhöht ist. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• Atorvastatin: Semaglutid verringert die Cmax von Atorvastatin um 38 %, was als nicht klinisch relevant angesehen wird. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Digoxin: Semaglutid beeinflusst weder die Gesamtexposition noch die Cmax von Digoxin.
• Metformin: Semaglutid hat keinen Einfluss auf die Gesamtexposition oder Cmax von Metformin.
• Warfarin und andere Cumarin-Derivate: Semaglutid verändert die Wirkung von Warfarin nicht in klinisch relevantem Maße, aber es wurden Fälle von INR-Senkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Acenocoumarol berichtet. Zu Beginn der Semaglutid-Behandlung wird eine engmaschige Überwachung der INR empfohlen.

Semaglutid hat keinen oder nur einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fähigkeit, am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen. Wenn Semaglutid jedoch in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, sollten Patienten darauf hingewiesen werden, Maßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien zu ergreifen, insbesondere beim Fahren oder Bedienen von Maschinen.

Je nach Indikationsgebiet von Semaglutid können unter anderem folgende medikamentöse Alternativen in Frage kommen:

Typ-2-Diabetes

• GLP-1-Agonisten: Liraglutid, Dulaglutid, Exenatid, Lixisenatid, Albiglutid
• DPP-4-Inhibitoren: Sitagliptin, Linagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin
• SGLT-2-Inhibitoren: Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin, Ertugliflozin
• Insulinpräparate: Langwirkende und kurzwirkende Insuline
• Metformin, Sulfonylharnstoffe

1. Aroda VR et al. (2017) Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 5:355-366.
2. Chao AM et al. (2023) Semaglutide for the treatment of obesity. Trends Cardiovasc Med 33:159-166.
3. Koliaki C et al. (2011) Incretin-based therapy: a powerful and promising weapon in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Ther 2:101–121.
4. Malavazos AE et al. (2023) Semaglutide therapy decreases epicardial fat inflammation and improves psoriasis severity in patients affected by abdominal obesity and type-2 diabetes. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2023:23-0017.
5. Pinheiro MM et al. (2024) The first report of leukocytoclastic vasculitis induced by once-weekly subcutaneous semaglutide. Curr Med Res Opin 40:1525-1531.
6. Salazar CE et al. (2024) Rare cutaneous adverse reactions associated with GLP-1 agonists: a review of the published literature. Arch Dermatol Res 316:248.
7. Vilarrasa E et al. (2024) Glucagon-Like Peptide-1 Agonists for Treating Obesity in Patients With Immune-Mediated Skin Diseases. Actas Dermosifiliogr 115:56-65.