Proteasom-assoziiertes autoinflammatorisches Syndrom 2 M35.-

Das Proteasom-assoziierte autoinflammatorische Syndrom-2 ist eine autosomal-dominante Störung die durch eine heterozygote Mutation im POMP-Gen auf Chromosom 13q12 verursacht wird.

S.a. CANDLE-Syndrom (=Proteasome-Associated Autoinflammatory Syndrome 1)

Nachweislich sind heterozygote Frameshift-Mutation im POMP-Gen. Die Mutationen in POMP führten zu einer gestörten Proteasom-Assemblierung mit verminderten 20S-Proteasom-Spiegeln, vermindertem Einbau von Proteasom-Untereinheiten und vermehrten proteasomalen Vorläuferkomplexen. Die Gesamtproteasomaktivität ist verringert.

Dies kann zu einer Aggregation von Ubiquitin-modifizierten Proteinen führen und eine Aktivierung der "Unfolded Protein Response" nach sich ziehen. Die Folge können (im Vergleich zu Gesunden) bei hämatopoetische wie auch bei nicht-hämatopoetischen Zellen eine mehrfach höhere Expression von Interferon-induzierbaren Genen vom Typ I sein.

Frühes Kindesalter.

Betroffene Personen entwickeln eine schwere entzündliche, teils vernarbende neutrophile Dermatitis, Autoimmunität und variable Immundefizienz (Poli M C et al. 2018). Die Symptome stellen sich bereits in den ersten Lebenswochen ein. Die Patienten leiden an rekurrierenden viralen und bakteriellen Infektionen (u.a. mit Pneumocystis jiroveci), insbesondere der Atemwege, sowie an episodischem Fieber. Vereinzelt wurden auch disseminierte Mykobakterienerkrankungen nachgewiesen. Weitere Merkmale können eine zyklische Thrombozytopenie und Krampfanfälle sein.

Hohe Gesamtzahl an T-Zellen mit niedrigen CD8+ T-Zellen und hohen CD4+ T-Zellen. Funktionelle Untersuchungen zeigen eine gestörte Zytokinproduktion der T-Zellen. Die Zahl der B-Zellen ist niedrig. Die Patienten neigen zu einer erhöhten Produktion von Autoantikörpern, darunter antinukleäre Antikörper und solche gegen Beta-2-Glykoprotein.

Hautbiopsien zeigen eine neutrophile Infiltration, die einer neutrophilen Dermatose entspricht. Nachweislich kann auch eine thrombotische Vaskulopathie mit vaskulärer fibrinoider Nekrose sein.

Einige Patienten zeigten ein gutes Ansprechen auf  Rituximab. Eine Hämatopoetische Stammzelltransplantation ist eine potenzielle Option (Verhoeven D et al. 2021).

Megarbane et al. (2002) berichteten über einen Jungen von nicht verwandten palästinensischen Eltern, der sich kurz nach der Geburt mit wiederkehrenden Fieberschüben vorstellte, die mit schmerzhaften Gelenken und periorbitalen Ödemen einhergingen, gefolgt von Schwäche. Er wies auch eine verzögerte Entwicklung auf und begann im Alter von 4 Jahren zu laufen, hatte aber im Alter von 10 Jahren ein normales Denkvermögen. Er hatte subkutane Knötchen, die bei der Biopsie eine leukozytoklastische Vaskulitis und eine chronische Lymphadenitis zeigten.

Weitere Merkmale waren Kleinwuchs, schlechtes Gesamtwachstum, Brachydaktylie, große Interphalangealgelenke, Klinodaktylie, Plattfüße und dysmorphe Merkmale wie ein großer Nasenrücken, eine umgekehrte Unterlippe und ein bifides Zäpfchen. Laboruntersuchungen zeigten ein erhöhtes C-reaktives Protein.

Die Ergebnisse deuten auf ein autoinflammatorisches Syndrom hin.

1. Brehm A et al. (2016) Additive loss-of-function proteasome subunit mutations in CANDLE/PRAAS patients promote type I IFN production. J Clin Invest 125: 4196-4211
2. Megarbane A et al. (2002) An unknown autoinflammatory syndrome associated with short stature and dysmorphic features in a young boy. J Rheum 29: 1084-1087.
3. Poli M C et al.(2018) Heterozygous truncating variants in POMP escape nonsense-mediated decay and cause a unique immune dysregulatory syndrome. Am J Hum Genet 102: 1126-1142.
4. Verhoeven D et al. (2021) Hematopoietic stem cell transplantation in a patient with proteasome-associated autoinflammatory syndrome (PRAAS). J Allergy Clin Immunol S0091:6749(21)01244-6.