Protease-aktivierte Rezeptoren

Die Protease-aktivierten Rezeptoren, kurz PARs, sind eine Familie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCK), die sich dadurch auszeichnen, dass sie durch Serinproteasen (v.a. Thrombin, in der Epidermis auch durch Kallikreine) aktiviert werden. Neben ihrer Rolle bei der Blutgerinnung sind Protease-aktivierte Rezeptoren auch an Entzündungs- und Verdauungsprozessen beteiligt. Protease-aktivierte Rezeptoren werden von verschiedenen Zelltypen exprimiert, u.a. von Thrombozyten, Endothelzellen, Myozyten und Neuronen.

Eine Keratinozytenproliferation führt zu einer verstärkten Expression und Aktivierung von PAR2. Die Hemmung und Deletion von PAR2 führt zu einer signifikanten Unterdrückung von Entzündungen und oxidativem Stress, was mit einer Verringerung der IL-6- und IL-1β-Spiegel bzw. einer Erhöhung der MnSOD-Spiegel einhergeht (Bang E et al. 2021).

• PAR1: Protease-activated receptor 1 bzw. F2R
• PAR2: Protease-activated receptor 2 bzw. F2RL1
• PAR3: Protease-activated receptor 3 bzw. F2RL2
• PAR4: Protease-activated receptor 4 bzw. F2RL3

PAR-1 ist der primäre Rezeptor für die Gerinnungsfaktoren Thrombin und aktivierter Faktor X; PAR-3 und PAR-4 werden ebenfalls durch Thrombin aktiviert, während PAR-2 neben Faktor Xa auch durch Trypsin, Tryptase und Koagulationsfaktor VIIa gespalten wird. Nach neueren Erkenntnissen ist allerdings auch eine Aktivierung von PAR-2 durch supraphysiologische Thrombinkonzentrationen möglich.

PARs werden durch proteolytische Spaltung des N-Terminus aktiviert. GPCR werden auch als heptahelikale Rezeptoren bezeichnet, da sie aus sieben, die Membran durchziehenden, Domänen gebildet werden. Das namengebende G-Protein ist über die intrazelluläre Seite mit dem Rezeptor verbunden. Bei Protease-aktivierten Rezeptoren erfolgt die Aktivierung über die Abspaltung des extrazellulären N-Terminus. Dadurch wird ein neues N-terminales Ende gebildet, das als intrinsischer Ligand (tethered ligand) den Rezeptor an seiner zweiten extrazellulären Schleife aktiviert. Im Gegensatz zur reversiblen Aktivierung vieler klassischer GPCRs ist diese Art der Aktivierung irreversibel

Die Protease-aktivierten Rezeptoren besitzen eine Schlüsselstellung bei der Metastasierung, da sie Prozesse wie epitheliale-mesenchymale Transition (EMT), Zellmigration, Invasion und Tumor-Stroma-Interaktionen regulieren.  Dabei interagieren PARs mit anderen Rezeptoren und Signalsystemen, beispielsweise mit dem TGF-β Signaltransduktionsweg, und verstärken dessen prometastatische Wirkung. PAR2 spielt auch eine Rolle bei anderen pathophysiologischen Vorgängen wie Entzündung, Adipositas, Cachexie und der Thrombosebildung, alles Prozesse, die ihrerseits entweder einen Risikofaktor für die Entstehung bestimmter Krebsarten darstellen oder aber Folge einer Krebserkrankung sein können.

1. Arora P et al. (2007) Protease-activated receptor signalling, endocytic sorting and dysregulation in cancer. Journal of Cell Science 120: 921–928.
2. Bang E et al. (2021) Protease-activated receptor 2 induces ROS-mediated inflammation through Akt-mediated NF-κB and FoxO6 modulation during skin photoaging. Redox Biol 44:102022.
3. Michelson AD (2013). Platelets (3rd ed.). Amsterdam: Elsevier. ISBN 9780123878380. OCLC 820818942.
4. French SL et al. (2016) Protease-activated receptor 4: from structure to function and back again. Br J Pharmacol 173:2952-2965.