NLRP3-Inflammasom

Inflammasome sind Instrumente des angeborenen Immunsystems, die für die Aktivierung von Entzündungsreaktionen verantwortlich sind. Inflammasome sind zytosolische (intrazelluläre) Multi-Proteinkomplexe (Martinon F et al. 2002), die vorwiegend in Immunzellen, so in dendritischen Zellen und Makrophagen, aber auch in Epithelien  der Haut und der Schleimhäute (Darm- Harnblasenepithelien) vorkommen. Die Aktivierung des Inflammasoms fördert die proteolytische Spaltung, Reifung und Sekretion der proinflammatorischen Zytokine Interleukin 1β (IL-1β) und Interleukin 18 (IL-18) sowie die Spaltung von Gasdermin D. Das aus der Gasdermin-D-Spaltung resultierende N-terminale Fragment, löst eine entzündungsfördernde Form des programmierten Zelltods der Pyroptose aus und ist für die Sekretion der reifen Zytokine verantwortlich, vermutlich durch die Bildung von Poren in der Plasmamembran (Broz P et al. 2016). Darüber hinaus können Inflammasome auch eine besondere Form des programmierten Zelltods, die PANOptose auslösen, die wesentliche Merkmale von Apoptose, Pyroptose und Nekroptose aufweist (Zhuang L et al.2023).

Die Aktivierung von Inflammasomen wird durch verschiedene Arten von zytosolischen Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) ausgelöst, die entweder von Mikroben stammen (pathogen-assoziierte molekulare Muster/PAMPs) oder von der Wirtszelle selbst erzeugt wurden (schädigungsassoziierte molekulare Muster/DAMPs). Zu den an Inflammasomen beteiligten Mustererkennungsrezeptoren gehören sog. NLRs (nucleotide-binding oligomerization domain and leucine-rich repeat-containing receptors) sowie AIM2 (absent in melanoma 2), IFI16 (IFN-inducible protein 16) und Pyrin (Broz P et al. 2016).

Über ihre Caspase-Aktivierungs- und Rekrutierungsdomäne (CARD) oder über die Pyrin-Domäne (PYD) interagieren die Inflammasom-Rezeptoren mit dem Adaptorprotein ASC, das dann über seine CARD-Domäne Caspase-1 durch proteolytische Spaltung aktiviert (Broz P et al. 2016). Die aktivierte Caspase-1 spaltet schließlich die unreifen pro-inflammatorischen Zytokine pro-IL-1beta und pro-IL-18 sowie Gasdermin D in ihre aktiven Endstufen. V.a. IL 1beta  und IL 18 sind für die Entzündungssignalisierung bzw. den pyroptotischen Zelltod verantwortlich.

Neben diesen s.g. kanonischen Inflammasomen wurden auch nicht-kanonische Inflammasom-Komplexe beschrieben, die unabhängig von Caspase-1 wirken. Tierexperimentell können nicht-kanonische Inflammasome durch direkte Erkennung von zytosolischem bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS) aktiviert werden. In menschlichen Zellen sind die entsprechenden Caspasen des nicht-kanonischen Inflammasoms die Caspase 4 und die Caspase 5 (Broz P et al. 2016).

Bisher wurden Inflammasome v.a. in professionellen Immunzellen des angeborenen Immunsystems, wie Makrophagen und Neutrophilen nachgewiesen. Inzwischen weisss man jedoch, dass Inflammasom-Komponenten in epithelialen Barrieregeweben exprimiert werden (Winsor N et al. 2019). Im Falle einer Dysregulation der Inflammasom-Aktivierung kann dies zu erheblichen Störungen der angeborenen Immunität führen, zu chronischen Entzündungszuständen, Tumorbildungen, Stoffwechsel- und neurodegenerativen Erkrankungen (Ippagunta SK et al. 2011).

NLRP3- Inflammasom: s.a NLRP3. Zusätzlich zu den NOD- und LRR-Domänen enthält NLRP3 eine PYD-Domäne wie NLRP1 und aktiviert daher Caspase-1 auf die gleiche Weise, indem es seine PYD zur Rekrutierung von ASC verwendet. Es bildet nur ein Oligomer pro Zelle. Sein sein Oligomer besteht aus sieben NLRP3-Molekülen. Das NLRP-3 Inflammasom ist mit einem Durchmesser von etwa 2 µm das größte der bisher bekannten Inflammasome (Stutz A et al. 2009). Die Oligomerisierung von NLRP3 wird durch eine große Anzahl von Reizen ausgelöst, darunter sowohl PAMPs als auch DAMPs. Beispiele für solche Reize aus der DAMP-Gruppe sind kristalline Substanzen wie Uratkristalle, Alaun oder Asbest. Es wurde auch festgestellt, dass das NLRP3-Inflammasom auf PAMPs verschiedener Krankheitserreger, wie z. B. Viren, reagiert. Influenza A, Bakterien, z.B. Neisseria gonorrhoeae sowie versch. bakterielle Toxine (Duncan JA et al. 2009).

Alle NLRP3-Aktivatoren induzieren den Ausfluss von zytosolischem Kalium aus den Zellen. Die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms durch Cholesterinkristalle und MSU-Kristalle erhöht die NLRP3-induzierte IL-1beta-Produktion (Jamilloux Y et al. 2014). Es ist anzunehmen dass dieser Prozess bei Arteriosklerose und Gicht aufgehoben wird, sodass sich diese Kristalle in der Zelle bilden können. Auch anorganische Partikel wie Titandioxid, Siliziumdioxid und Asbest können die Aktivierung des Inflammasoms auslösen(Yazdi AS et al.2010).

NLRP3-Mutationen: Einige genetisch fixierte Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit erhöhten Interleukin-1β-Serumspiegeln. Diese Autoimmunkrankheiten werden unter dem Oberbegriff "hereditäre periodische Fiebersyndrome" (Cryopyrin-associated-periodic syndromes - CAPS) zusammengefasst. Dabei handelt es sich um Syndrome mit periodisch auftretenden Fieber- und Entzündungsschüben.

Gicht und Pseudogicht: In den letzten Jahren konnten Gicht bzw. Pseudogicht mit NLRP3 in Verbindung gebracht werden (Martinon F et al. 2006). Für beide Erkrankungen gilt als pathognetisches Prinzip das Ausfallen von Harnsäure- bzw. Kalziumpyrophosphatkristalle in den Gelenken, starke Aktivatoren von NLRP3. Die Folge ist eine markante Freisetzung von IL-1beta.

Silikose/Asbestose: Für andere kristallinen Substanzen, wie Silizium- und Asbeststaub gilt ein analoger Mechanimus. Die Aufnahme dieser Stoffe durch Alveolarmakrophagen führt NLRP3-abhängig zur vermehrten Produktion von IL-1β . Auch Dieselrußpartikel oder Zigarettenrauch vermitteln NLRP3-abhängige chronische pulomnale Entzündungsprozesse.

Morbus Alzheimer: Der Morbus Alzheimer als fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung der Gehirnnerven ist durch Ablagerung von fehlerhaft gefalteten beta-Amyloid-Peptidketten (Alzheimer-Plaques) im zentralen Nervensystem gekennzeichnet.  Phagozytierende Zellen der Mikroglia werden durch beta-Amyloid-haltige Plaques zur Phagozytose angeregt und schütten inflammatorische Zytokine aus .

Andere NLRP3-assoziierte Krankheiten:

Kontaktallergie: Diese Typ-IV-Reaktion wird mit einer Aktivierung von IL-1β und IL-18 durch das NLRP3-Inflammasom in Verbindung gebracht worden. Ein Beispiel an dieser Reaktionsmechanismus nachgewiesen worden ist die Kontaktsensibilisierung mit  2,4-Dinitrochlorbenzol (Watanabe H et al. 2007).

Psoriasis: Bei der Psoriasis aktiviert körpereigene zytosolische DNA das AIM2-Inflammasom in den Epithelzellen der Haut und initiiert damit die Entzündungskaskade.

1. Broz P et al. (2016) Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling. Nature Reviews. Immunology 16: 407–420.
2. Duncan JA et al. (2009) Neisseria gonorrhoeae activates the proteinase cathepsin B to mediate the signaling activities of the NLRP3 and ASC-containing inflammasome. Journal of Immunology 182: 6460–6469.
3. Fattinger SA et al. (2021) Epithelium-autonomous NAIP/NLRC4 prevents TNF-driven inflammatory destruction of the gut epithelial barrier in Salmonella-infected mice. Mucosal Immunology 14: 615–629.
4. Ippagunta SK et al. (2011) The inflammasome adaptor ASC regulates the function of adaptive immune cells by controlling Dock2-mediated Rac activation and actin polymerization. Nature Immunology 12: 1010–1016
5. Martinon F et al. (2002) The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Molecular Cell 10: 417–426.
6. Martinon F et al. (2006) Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 440: 237–241.
7. Sellin ME et al. (2015) Inflammasomes of the intestinal epithelium. Trends in Immunology 36: 442–450.
8. Sellin ME et al. (2018) Consequences of Epithelial Inflammasome Activation by Bacterial Pathogens. Journal of Molecular Biology. Mechanisms of Inflammasome Activation 430 : 193–206.
9. Stutz A et al. (2009) Inflammasomes: too big to miss. The Journal of Clinical Investigation 119: 3502–3511.
10. Winsor N et al. (2019) Canonical and noncanonical inflammasomes in intestinal epithelial cells. Cellular Microbiology 21: e13079.
11. Yazdi AS et al.(2010) Nanoparticles activate the NLR pyrin domain containing 3 (Nlrp3) inflammasome and cause pulmonary inflammation through release of IL-1α
12. Zhuang L et al.(2023) A comprehensive analysis of PANoptosome to prognosis and immunotherapy response in pan-cancer. Sci Rep 13:3877.