NLRP12-Gen

Das NLRP12-Gen (NLRP12 steht für „NLR Family Pyrin Domain Containing 12“) ist ein Protein kodierendes Gen das an Chromosom 19q13.42 lokalisiert ist. Das NLRP12-Gen kodiert ein Mitglied der sog. CATERPILLER-Familie (ältere Bezeichnung für NLR-Proteine) von zytoplasmatischen Proteinen.

Eine neue Klasse von (systemischen) autoinflammatorischen Syndromen (SAIDs) werden als NLRP12-assoziierte Erkrankungen bezeichnet (NLRP12AD). Ätiopathologisch liegt dieser speziellen Erkrankungsgruppe Mutationen im NLRP12-Gen zugrunde. Exzessive Steigerung der IL-1beta-Sekretion (80-175 fach) verursachen die inflammatorischen Krankheitsymptome.  Bei diesen Patinten kann mit Anakinra eine dramatische Besserung der Symmptomatik erzielt werden. 

Das kodierte NLRP12-Protein, das eine N-terminale Pyrin-Domäne, eine NACHT-Domäne, eine NACHT-assoziierte Domäne und eine C-terminale leucinreiche Repeat-Region enthält, wirkt als entzündungshemmender Faktor, indem es Entzündungsreaktionen in aktivierten Monozyten unterdrückt.

Mutationen in diesem Gen, die eine Defizienz des kodierten Proteins verursachen das Familiäre autoinflammatorische Kältesyndrom Typ 2 (s.u. Familiäre Kälteurtikaria).

Das kodierte NLRP12-Protein wird vor allem in dendritischen Zellen und Makrophagen exprimiert und hemmt sowohl kanonische als auch nicht-kanonische NF-kappa-B- und ERK-Aktivierungswege. Es wirkt als negativer Regulator von NOD2, indem es dessen Abbau über den Proteasom-Weg ansteuert. Das kodierte Protein fördert im Gegenzug die Bakterientoleranz.

Weiterhin hemmt NLRP12 die DDX58-vermittelte Immunsignalisierung gegen RNA-Viren, indem es die durch die E3-Ubiquitin-Ligase TRIM25 vermittelte 'Lys-63'-verknüpfte DDX58-Aktivierung reduziert, aber den durch die E3-Ubiquitin-Ligase RNF125 vermittelten 'Lys-48'-verknüpften DDX58-Abbau verstärkt. Wirkt auch als negativer Regulator der Entzündungsreaktion, um Fettleibigkeit und mit Fettleibigkeit assoziierte Krankheiten im Fettgewebe zu mildern.

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