NFE2L2-Gen

Das NFE2L2-Gen (NFE2L2 steht für: Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 2q31.2 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden mehrere Transkriptvarianten charakterisiert, die verschiedene Isoformen kodieren.

Das NFE2L2-Gen kodiert einen Transkriptionsfaktor (Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2), der zu einer kleinen Familie von Basic Leucine Zipper (bZIP) Proteinen gehört. Der Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 ist ein Transkriptionsfaktor, ein Basic Leucine Zipper (bZIP)-Protein, das vorläufigen Forschungsergebnissen zufolge die Expression von antioxidativen Proteinen regulieren kann, die vor oxidativen Schäden durch Verletzungen und Entzündungen schützen. In vitro bindet NRF2 an antioxidative Response-Elemente (AREs) in den Promotorregionen von Genen, die für zytoprotektive Proteine kodieren. NRF2 induziert in vitro die Expression von Häm-Oxygenase 1, was zu einem Anstieg der Phase-II-Enzyme führt. NRF2 hemmt auch das NLRP3-Inflammasom (Ahmed Set al. 2017).

Das Protein spielt auch eine wichtige Rolle bei der Regulierung der angeborenen Immunantwort und der antiviralen zytosolischen DNA-Erkennung. Es ist ein kritischer Regulator der angeborenen Immunreaktion und des Überlebens während der Sepsis, indem es die Redox-Homöostase aufrechterhält und die Dysregulation pro-inflammatorischer Signalwege wie MyD88-abhängige und -unabhängige und TNF-alpha-Signalisierung hemmt. Unterdrückt die Entzündungsreaktion von Makrophagen, indem es die Transkription pro-inflammatorischer Zytokine und die Induktion von IL6 blockiert. Bindet an die Nähe von pro-inflammatorischen Genen in Makrophagen und hemmt die Rekrutierung von RNA Pol II. Die Hemmung ist unabhängig von dem NRF2-Bindungsmotiv und dem Gehalt an reaktiven Sauerstoffspezies. Unterdrückt das antivirale zytosolische DNA-Sensing, indem es die Expression des Adapterproteins STING1 unterdrückt und die Reaktionsfähigkeit auf STING1-Agonisten verringert, während es die Anfälligkeit für Infektionen mit DNA-Viren erhöht (Olagnier D et al. 2018). Sobald es aktiviert ist, begrenzt es die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen als Reaktion auf eine Infektion mit dem humanen Coronavirus SARS-CoV-2 und auf vom Virus abgeleitete Liganden durch einen Mechanismus, der die Hemmung der IRF3-Dimerisierung beinhaltet. Hemmt auch die Replikation von SARS-CoV-2 sowie die Replikation verschiedener anderer pathogener Viren, einschließlich Herpes Simplex Virus-1 und -2, Vaccinia Virus und Zika Virus, durch einen Interferon (IFN)-unabhängigen Mechanismus (Olagnier D et al. 2020).

Zu den Krankheiten, die mit NFE2L2 assoziiert sind, gehören Immundefizienz, Entwicklungsverzögerung und Hypohomozysteinämie sowie Plattenepithelkarzinom der Lunge.

1. Ahmed Set al. (2017). Nrf2 signaling pathway: Pivotal roles in inflammation. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 1863: 585–597.
2. Chan JY et al. (1995) Chromosomal localization of the human NF-E2 family of bZIP transcription factors by fluorescence in situ hybridization. Human Genetics 95: 265–269.
3. Gureev AP et al. (2020) Crosstalk between the mTOR and Nrf2/ARE signaling pathways as a target in the improvement of long-term potentiation. Experimental Gerontology 328: 113285.
4. Olagnier D et al. (2018) Nrf2 negatively regulates STING indicating a link between antiviral sensing and metabolic reprogramming. Nat Commun 9:3506.
5. Olagnier D et al. (2020) SARS-CoV2-mediated suppression of NRF2-signaling reveals potent antiviral and anti-inflammatory activity of 4-octyl-itaconate and dimethyl fumarate. Nat Commun 11:4938.
6. Yamamoto T et al. (2008) Physiological significance of reactive cysteine residues of Keap1 in determining Nrf2 activity. Molecular and Cellular Biology 28: 2758–2770.