KEAP1-Gen

Das KEAP1-Gen (KEAP1 steht für: Kelch Like ECH Associated Protein 1) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 19p13.2 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden zwei alternativ gespleißte Transkriptvarianten gefunden, die die gleiche Isoform kodieren. Zu den verwandten Signalwegen gehören die Klasse-I-MHC-vermittelte Antigenverarbeitung und -präsentation sowie Infektionskrankheiten.

Das KEAP1-Gen  kodiert ein Protein, das Kelch Like ECH Associated Protein 1, das KELCH-1-ähnliche Domänen sowie eine BTB/POZ-Domäne enthält. Das kodierte Kelch-ähnliche ECH-assoziierte Protein 1 interagiert mit dem NF-E2-verwandten Faktor 2 in einer redoxsensitiven Weise. Auf die Dissoziation der Proteine im Zytoplasma folgt der Transport des NF-E2-verwandten Faktors 2 in den Zellkern. Diese Interaktion führt zur Expression der katalytischen Untereinheit der gamma-Glutamylcystein-Synthetase.

Das Kelch Like ECH Associated Protein 1 (KEAP1) ist ein substratspezifischer Adapter eines BCR (BTB-CUL3-RBX1) E3-Ubiquitin-Ligase-Komplexes, der die Reaktion auf oxidativen Stress reguliert, indem er NFE2L2/NRF2 zur Ubiquitinierung anvisiert (Zhang DD et al. 2003).

KEAP1 fungiert als Schlüsselsensor für oxidativen und elektrophilen Stress: Unter normalen Bedingungen vermittelt der BCR(KEAP1)-Komplex die Ubiquitinierung und den Abbau von NFE2L2/NRF2, einem Transkriptionsfaktor, der die Expression vieler zytoprotektiver Gene reguliert (Eggler AL et al. 2005).

Als Reaktion auf oxidativen Stress lösen verschiedene elektrophile Metaboliten nicht-enzymatische kovalente Modifikationen hochreaktiver Cysteinreste in KEAP1 aus, was zur Inaktivierung der Ubiquitin-Ligase-Aktivität des BCR(KEAP1)-Komplexes führt und die Akkumulation von NFE2L2/NRF2 im Zellkern sowie die Expression von Phase-II-Entgiftungsenzymen fördert (Mills EL et al. 2018). Als Reaktion auf die selektive Autophagie wird KEAP1 nach seiner Interaktion mit SQSTM1/p62 in Einschlusskörpern sequestriert, was zur Inaktivierung des BCR(KEAP1)-Komplexes und zur Aktivierung von NFE2L2/NRF2 führt (Jain A et al. 2010). Der BCR(KEAP1)-Komplex vermittelt auch die Ubiquitinierung von SQSTM1/p62, was die Sequestrierungsaktivität und den Abbau von SQSTM1/p62 erhöht. Der BCR(KEAP1)-Komplex steuert auch BPTF und PGAM5 zur Ubiquitinierung und zum Abbau durch das Proteasom.

Zu den Krankheiten, die mit KEAP1 assoziiert sind, gehören Struma, multinodulär 1, mit oder ohne Sertoli-Leydig-Zelltumoren und Plattenepithelkarzinom.

1. Eggler AL et al. (2005) Modifying specific cysteines of the electrophile-sensing human Keap1 protein is insufficient to disrupt binding to the Nrf2 domain Neh2. Proc Natl Acad Sci U S A 102:10070-10075.
2. Mills EL et al. (2018) Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature 556(7699):113-117.
3. Jain A et al. (2010) p62/SQSTM1 is a target gene for transcription factor NRF2 and creates a positive feedback loop by inducing antioxidant response element-driven gene transcription. J Biol Chem 285:22576-22591
4. Zhang DD et al. (2003) Distinct cysteine residues in Keap1 are required for Keap1-dependent ubiquitination of Nrf2 and for stabilization of Nrf2 by chemopreventive agents and oxidative stress. Mol Cell Biol 23:8137-8151.