MDM2-Gen

Das MDM2-Gen (MDM2 steht für: Mouse Double Minute 2 bzw. für  MDM2-Protoonkogen) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom 12q15 lokalisiert ist.

Das MDM2-Gen kodiert eine nukleär lokalisierte E3-Ubiquitin-Ligase (Hinweis: Ligasen sind Enzyme, die die Verbindung zweier Moleküle unter gleichzeitiger Hydrolyse der Diphosphatbindung in ATP oder einem ähnlichen Triphosphat katalysieren. Sie gehören zur Enzymklasse E.C. 6, zu der auch Synthasen und Carboxylasen gehören). Auf Chromosom 2 befindet sich ein Pseudogen für dieses Gen. Durch alternatives Spleißen entstehen zahlreiche Transkriptvarianten, von denen viele nur in Tumorzellen exprimiert werden können. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist MDM4.

Das kodierte Protein kann die Tumorbildung fördern, indem es Tumorsuppressorproteine wie p53 für den proteasomalen Abbau markiert. Dieses NDM2-Gen selbst wird durch p53 transkriptionell reguliert. Eine Überexpression oder Amplifikation dieses Locus wird bei einer Vielzahl verschiedener Tumorentitäten festgestellt.

Die von dem MDM2-Gen kodierte nukleär lokalisierte E3-Ubiquitin-Ligase (Mdm2), vermittelt ihre eigene Ubiquitinierung und die Ubiquitinierung von p53/TP53 und führt damit zu dessen Abbau durch das Proteasom führt (Liang L et al. 2018) . Die E3-Ubiquitin-Ligase hemmt somit den durch p53/TP53 und p73/TP73 vermittelten Zellzyklusstillstand sowie die Apoptose durch Bindung an seine transkriptionelle Aktivierungsdomäne (Stevenson LF et al. (2007). Die E3-Ubiquitin-Ligase wirkt auch als Ubiquitin-Ligase E3 für ARRB1.

Sie ermöglicht den Kernexport von p53/TP53. Fördert den proteasomabhängigen, ubiquitinunabhängigen Abbau des Retinoblastom-RB1-Proteins. Hemmt die DAXX-vermittelte Apoptose durch Induzierung seiner Ubiquitinierung und seines Abbaus. Die E3-Ubiquitin-Ligase ist Bestandteil des TRIM28/KAP1-MDM2-p53/TP53-Komplexes, der an der Stabilisierung von p53/TP53 beteiligt ist. Sie ist auch ein Bestandteil des TRIM28/KAP1-ERBB4-MDM2-Komplexes, der die Wachstumsfaktor- und DNA-Schadensreaktionswege miteinander verbindet und vermittelt die Ubiquitinierung und anschließende Proteasom-Degradation von DYRK2 im Zellkern. Ubiquitiniert IGF1R sowie das SNAI1-Protein und fördert deren proteasomale Degradation (Girnita L et al. 2003; Stevenson LF et al. 2007; Taira N et al. 2010).

Die Mdm2 Ubiquitin-Ligase ubiquitiniert das DCX-Protein, was zu DCX-Abbau und einer Verringerung der dendritischen Dornendichte der Körnerzellen des Riechkolbens führt (s.u. DCX-Gen). Die Ligase ubiquitiniert DLG4, was zu einem proteasomalen Abbau von DLG4 führt, der für die Endozytose des AMPA-Rezeptors erforderlich ist . Reguliert NDUFS1 negativ, was zu einer verminderten mitochondrialen Funktion, ausgeprägtem oxidativem Stress und einer Bindung an den mitochondrialen Apoptoseweg führt (Elkholi R et al. 2019). Bindet NDUFS1, was zu dessen zytosolischen Retention statt zu einer mitochondrialen Lokalisation führt, was wiederum zu einer verminderten Superkomplexbildung (Wechselwirkungen zwischen Komplex I und Komplex III), einer verminderten Aktivität von Komplex I, einer verminderten ROS-Produktion und Apoptose führt.

Zu den mit MDM2 assoziierten Krankheiten gehören:

• das Lessel-Kubisch-Syndrom und
• die beschleunigte Tumorbildung (Hyperprogression).

1. Elkholi R et al. (2019) MDM2 Integrates Cellular Respiration and Apoptotic Signaling through NDUFS1 and the Mitochondrial Network. Mol Cell 74:452-465.
2. Girnita L et al. (2003) Mdm2-dependent ubiquitination and degradation of the insulin-like growth factor 1 receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 100:8247-8252.
3. Liang L et al. (2018) A Designed Peptide Targets Two Types of Modifications of p53 with Anti-cancer Activity. Cell Chem Biol 25:761-774.
4. Stevenson LF et al. (2007) The deubiquitinating enzyme USP2a regulates the p53 pathway by targeting Mdm2. EMBO J 26:976-86.
5. Taira N et al. (2010) ATM augments nuclear stabilization of DYRK2 by inhibiting MDM2 in the apoptotic response to DNA damage. J Biol Chem 285:4909-4919.