Hyperprogression

Eine Hyperprogression (HPD) während oder nach einer Therapie  mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) ist ein Tumorwachstumsphänomen, das bei 8-10% der derart therapierten Patienten mit malignen Tumorentitäten auftreten kann. Hyperprogression betrifft v.a. Tumorpatienten die mit PD-1-/PD-L1-Antikörpern behandelt werden. Statt das Tumorwachstum zu inhibieren, führt die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren zu einer Tumorprogression.

Eine Hyperprogression ist mit einem höheren Alter (P < 0,05) und einem kürzeren progressionsfreien Überleben (Gesamtüberleben [OS]) verbunden (Abbas W et al. 2019). Die Verwendung von PD-1- oder PD-L1-Blockern könnte ein Risiko in der älteren Bevölkerung darstellen. Weitere Risikofaktoren sind Vorerkrankungen oder ein bereits stark fortgeschrittener Tumor. 

Beim Vergleich aktueller HPD-Definitionen stößt man auf eine hohe klassifikatorische Vielfalt. Die meisten Definitionen basieren auf einer RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) definierten progressiven Erkrankung (PD) und einer mindestens zweifach höheren Tumorwachstumsrate (TGR =Tumor growth rate) im Vergleich zur vorherigen Bewertung (Kato S et al. 2017). Eine hyperprogrediente Erkrankung wird häufig auch durch das Auftreten multipler neuer Metastasen verursacht. Die Prognose ist dann ähnlich schlecht wie für Patienten mit präexistenter Fernmetasierung.

Das Phänomen der beschleunigten Krankheitsprogression ist nicht spezifisch für Anti-PD-1/PD-L1-Wirkstoffe und wurde manchmal auch bei anderen Therapeutika beobachtet, so bei Melanomen unter Verwendung von adjuvantem IFNα, wobei Patienten in der Behandlungsgruppe, die während des Studienzeitraums starben, im Vergleich zu Kontrollpersonen eine signifikant verkürzte Zeit vom Rückfall bis zum Tod aufwiesen(Strannegård Ö et al. 2016). Über eine rasche Progression wurde auch bei Behandlungsabbruch nach langfristigem Ansprechen unter VEGFR- oder EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) berichtet (Iacovelli R et al. 2015). Bemerkenswerterweise hat die Art der Vorbehandlung keine Auswirkungen auf das Progressionsrisiko  (Champiat S et al. 2017).

Beschleunigtes Tumorwachstum: Der Tumor vergrößert sich unter diesem Therapieregime schneller als vor der Therapie.

Verschlechterung der Symptome: Patienten zeigen häufig rasch zunehmende tumorinduzierte Beschwerden.

Radiologisch ist eine Tumorprogression nachweisbar: Bildgebende Verfahren (z. B. CT oder MRT) zeigen eine signifikante Zunahme der Tumorgröße oder das Auftreten neuer Metastasen.

Zeitlicher Verlauf: Die Hyperprogression tritt innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Immuntherapie auf.

Behandlung der Hyperprogression

Absetzen der Immuntherapie: In der Regel wird die Immuntherapie sofort gestoppt.

Alternative Therapien: Chemotherapie, zielgerichtete Therapien oder palliative Maßnahmen können erwogen werden.

Symptomatische Behandlung: Zur Kontrolle von Schmerzen oder anderen Beschwerden.

Antikörper, die Immun-Checkpoints blockieren, verändern die Behandlung von Krebspatienten grundlegend. Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sind inzwischen für unterschiedliche Tumorarten zugelassen, darunter Melanom, Plattenepithelkarzinom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), Nierenzellkarzinom (RCC), Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (HNSCC), Blasenkrebs und Hodgkin-Lymphom. Interessanterweise führen die Therapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren auch zu neuen Tumoransprechmustern wie verzögertem Tumoransprechen oder einer Pseudoprogression, aber auch zu einem völlig unerwüschten beschleunigten Tumorwachstum (Champiat S et al. 2017).

1. Abbas W et al. (2019) Hyperprogression after immunotherapy. South Asian J Cancer 8:244-246.
2. Champiat S et al. (2017) Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 23:1920-1928.
3. Champiat S et al. (2017) Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res23:1920–1928.
4. Iacovelli R et al. (2015) Evidence and clinical relevance of tumor flare in patients who discontinue tyrosine kinase inhibitors for treatment of metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 68:154–160)
5. Iacovelli R et al. (2015) Evidence and clinical relevance of tumor flare in patients who discontinue tyrosine kinase inhibitors for treatment of metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol68:154–60)
6. Kato S et al. (2017) Hyperprogressors after immunotherapy: Analysis of genomic alterations associated with accelerated growth rate. Clin Cancer Res 23:4242–4250.
7. Saâda-Bouzid E et al. (2017) Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Ann Oncol 28:1605–1611.
8. Strannegård Ö et al. (2016) Opposing effects of immunotherapy in melanoma using multisubtype interferon-alpha - can tumor immune escape after immunotherapy accelerate disease progression?Oncoimmunology 5:e1091147
9. Zhang D et al. (2020) Hyper-progressive disease in a patient with advanced non-small cell lung cancer on immune checkpoint inhibitor therapy: A case report and literature review. Lung Cancer 139:18-21.