ICF-Syndrom

Das autosomal-rezessiv vererbte ICF-Syndrom (Immunodefizienz-Zentromerinstabilität-faziale Anomalien-Syndrom) ist ein sehr seltenes, autosomal-rezessiv vererbtes Immundefizienz-Syndrom mit assoziierten Skelettdysplasien (v.a. faziale Dysplasien), das durch Mutation im DNMT3B-Gen hervorgerufen wird. 

Das Immundefizienzsyndrom wurde bisher weltweit bei etwa 50 Patienten beschrieben.

Mutationen im DNMT3B-Gen. Über einen noch nicht geklärten Mechanismus interferiert der DNMT3B-Mangel, die Ursache des ICF-Syndroms, mit der Lymphogenese (auf einer Stufe nach dem Klassen-Switch) oder mit der Lymphozyten-Aktivierung.

Klinisches Zeichen sind rezidivierende Infekte, in der Regel bereits in der frühen Kindheit. Häufig ist die Immundefizienz mit Entwicklungsverzögerung, Gesichtsanomalien mit Hypertelorismus, flachen Nasenrücken, Epikanthusfalten, einer vorstehenden Zunge und einer leichten Mikrognathie verbunden.

Die Serumspiegel von IgG, IgM, IgE und/oder IgA sind erniedrigt, aber auch andere Typen des Immunglobulin-Mangels sind möglich.

Fast immer besteht die Behandlung in regelmäßigen (und meist intravenösen) Infusionen von Immunglobulinen. In neuerer Zeit wurden auch Knochenmark-Transplantationen versucht.

Chromosomeninstabilität tritt dann auf, wenn Mutationen in Genen vorliegen, die für Reparaturproteine der DNA kodieren. Aufgrund dieser Mutationen kommt es zu unvollständiger Reparatur von Mutationen und damit u.a. zu Chromosomenbrüchen.

Haas (1990) wies auf 8 Berichte über variable Immundefekte hin, die mit einer Instabilität der zentromerischen Regionen der Chromosomen 1, 9 und 16 verbunden waren. Die Kinder litten unter einer schweren variablen Immunschwäche, einer leichten Entwicklungsverzögerung und Gesichtsanomalien mit Hypertelorismus, einem flachen Nasenrücken, Epikanthusfalten, einer vorstehenden Zunge und einer leichten Mikrognathie. Auf die Schwere der Störung deutet die Tatsache hin, dass 3 Kinder im Alter von 14, 12,5 und 2,5 Jahren starben. Sie wiesen das Fehlen oder eine starke Verminderung von mindestens 2 Immunglobulinklassen mit oder ohne gestörte zellvermittelte Immunität auf. Obwohl keine zytogenetisch dokumentierten familiären Fälle gemeldet wurden, wurde eine genetische Veranlagung durch die retrospektive Erkennung ähnlicher Symptome bei verstorbenen Geschwistern von zwei der Patienten vermutet (Tiepolo et al., 1979; Valkova et al., 1987).

Fasth et al. (1990) beobachteten bei einem Geschwisterpaar mit Gesichtsdysmorphismus, geistiger Retardierung und rezidivierenden Infektionen eine Instabilität der zentromerischen Region von Chromosom 1 und mehrfach verzweigte Konfigurationen, die von den kurzen und langen Armen gebildet wurden. Die Eltern, die Cousins ersten Grades waren, wiesen keine Chromosomenanomalien auf. Es wurde ein kombinierter Immundefekt festgestellt, der durch eine fehlende Produktion von Immunglobulinen, eine geringe Anzahl von T-Zellen und das Fehlen von Zellen mit NK-Markern (natürliche Killerzellen) gekennzeichnet ist.

1. Brown DC et al. (1995) ICF syndrome (immunodeficiency, centromeric instability and facial anomalies): investigation of heterochromatin abnormalities and review of clinical outcome. Hum. Genet 96: 411-416.
2. Fasth A et al. (1990) Fragility of the centromeric region of chromosome 1 associated with combined immunodeficiency in siblings: a recessively inherited entity? Acta Paediat Scand 79: 605-612.
3. Haas OA etal. (1990) Centromeric heterochromatin instability of chromosomes 1, 9, and 16 in variable immunodeficiency syndrome--a virus-induced phenomenon? Hum Genet 85: 244-246.
4. Jin B et al.. DNA methyltransferase 3B (DNMT3B) mutations in ICF syndrome lead to altered epigenetic modifications and aberrant expression of genes regulating development, neurogenesis and immune function. Hum Molec Genet 17: 690-709.
5. Tiepolo L et al. (1979) Multibranched chromosomes 1, 9 and 16 in a patient with combined IgA and IgE deficiency. Hum Genet 51: 127-137.
6. Valkova G et al. (1987) Centromeric instability of chromosomes 1, 9 and 16 with variable immune deficiency: support of a new syndrome. Clin Genet 31: 119-124.