FGFR2-Gen

Das FGFR2-Gen (FGFR2 steht für: Fibroblast Growth Factor Receptor 2) ist ein Protein-kodierendes Gen. Zu den mit diesem Gen verbundenen GO-Annotationen (Gene Ontology) gehören Protein-Homodimerisierungsaktivität und Proteinkinaseaktivität. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist FGFR1. Für dieses Gen wurden mehrere alternativ gespleißte Transkriptvarianten festgestellt, die verschiedene Isoformen kodieren.

Die von diesem Gen und seinen Isoformen kodierten FGFR-Proteine sind an einer Vielzahl von Signalwegen beteiligt, von denen bekannt ist, dass sie bei Krebs eine bedeutende Rolle spielen. Die Aktivierung dieser Rezeptoren kann unter anderem zur Aktivierung des RAS-MAPK-Signalwegs und des PI3K-AKT-Signalwegs führen. Die Mechanismen, durch die FGFR fehlreguliert werden kann, variieren je nach Krebsart. Eine Amplifikation der Rezeptoren wurde bei Lungen- und Brustkrebs beobachtet, kodierende Mutationen und Deletionen wurden bei vielen Krebsarten beobachtet, und in jüngster Zeit wurde nachgewiesen, dass FGFR-Fusionen, die zu einer Aktivierung des Signalwegs führen, bei mehreren Krebsarten ein onkogenes Potenzial haben. Die zielgerichteten Therapeutika Ponatinib, Dovitinib und Pazopanib haben sich bei der Behandlung einer überaktiven FGFR-Signalgebung als erfolgreich erwiesen und führen zur Verwendung einer diagnostischen Sequenzierung, die auf die FGFR-Gene abzielt, insbesondere bei Lungenkrebspatienten.

Das von diesem Gen kodierte Protein gehört zur Familie der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren, bei denen die Aminosäuresequenz zwischen den Mitgliedern und im Laufe der Evolution hochgradig konserviert ist. Die Mitglieder der FGFR-Familie unterscheiden sich voneinander in ihrer Ligandenaffinität und Gewebeverteilung. Ein repräsentatives Protein in voller Länge besteht aus einer extrazellulären Region, die aus drei Immunglobulin-ähnlichen Domänen, einem einzelnen hydrophoben, membranübergreifenden Segment und einer zytoplasmatischen Tyrosinkinase-Domäne besteht. Der extrazelluläre Teil des Proteins interagiert mit Fibroblasten-Wachstumsfaktoren und setzt eine Kaskade von nachgeschalteten Signalen in Gang, die letztlich die Mitogenese und Differenzierung beeinflussen.

Das von diesem Gen kodierte Protein ist  der „Keratinocyte Growth Factor Receptor“ ein hochaffiner Rezeptor für saure, basische und/oder Keratinozyten-Wachstumsfaktoren. Je nach mutierter Isoform in diesem Gen können Assoziationen mit:

dem Crouzon-Syndrom (Die aktivierte FGFs/FGFR2-Signalübertragung stört über ihre nachgeschalteten Signalwege das Gleichgewicht zwischen Differenzierung, Zellproliferation und Apoptose. Über die zellulären und molekularen Faktoren, die zur Schwere dieses Phänotyps führen, ist jedoch nur sehr wenig bekannt. Die Aufdeckung der molekularen Pathologie der Kraniosynostose wird für genetische Beratung, Diagnose, Prognose und Frühinterventionsprogramme von großem Wert sein Al-Namnam NM et  al. 2019).

• dem Pfeiffer-Syndrom
• der Kraniosynostose
• dem Apert-Syndrom
• dem Jackson-Weiss-Syndrom
• dem Beare-Stevenson-Cutis-Gyrata-Syndrom
• dem Saethre-Chotzen-Syndrom
• der syndromalen Kraniosynostose

hergestellt werden.

Tyrosin-Proteinkinase, die als Zelloberflächenrezeptor für Fibroblasten-Wachstumsfaktoren fungiert und eine wesentliche Rolle bei der Regulierung der Zellproliferation, -differenzierung, -migration und -apoptose sowie bei der Regulierung der Embryonalentwicklung spielt. Erforderlich für die normale embryonale Musterbildung, Trophoblastfunktion, Entwicklung der Extremitätenknospen, Lungenmorphogenese, Osteogenese und Hautentwicklung. Spielt eine wesentliche Rolle bei der Regulierung der Differenzierung, Proliferation und Apoptose von Osteoblasten und ist für die normale Skelettentwicklung erforderlich. Fördert die Zellproliferation in Keratinozyten und unreifen Osteoblasten, fördert aber die Apoptose in differenzierten Osteoblasten. Phosphoryliert PLCG1, FRS2 und PAK4. Die Ligandenbindung führt zur Aktivierung mehrerer Signalkaskaden. Die Aktivierung von PLCG1 führt zur Produktion der zellulären Signalmoleküle Diacylglycerin und Inositol-1,4,5-Trisphosphat. Die Phosphorylierung von FRS2 löst die Rekrutierung von GRB2, GAB1, PIK3R1 und SOS1 aus und vermittelt die Aktivierung von RAS, MAPK1/ERK2, MAPK3/ERK1 und des MAP-Kinase-Signalwegs sowie des AKT1-Signalwegs. Die FGFR2-Signalübertragung wird durch Ubiquitinierung, Internalisierung und Abbau herunterreguliert. Mutationen, die zu einer konstitutiven Kinaseaktivierung führen oder die normale FGFR2-Reifung, Internalisierung und den Abbau beeinträchtigen, führen zu einer fehlerhaften Signalübertragung. Überexprimiertes FGFR2 fördert die Aktivierung von STAT1.

1. Al-Namnam NM et  al. (2019) Crouzon syndrome: Genetic and intervention review. J Oral Biol Craniofac Res 9:37-39.
2. Jahan N et al. (2023) Evaluation of the Association between FGFR2 Gene Polymorphisms and Breast Cancer Risk in the Bangladeshi Population. Genes (Basel) 14:819.
3. Minashi K et al. (2021) Cancer-related FGFR2 overexpression and gene amplification in Japanese patients with gastric cancer. Jpn J Clin Oncol 51:1523-1533.