EPHA3-Gen

Das EPHA3-Gen (EPHA3 steht für: EPH-Rezeptor A3) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 3p11.1lokalisiert ist. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist EPHA5.

Dieses Gen gehört zur Unterfamilie der Ephrin-Rezeptoren der Protein-Tyrosin-Kinase-Familie. EPH und EPH-verwandte Rezeptoren sind an der Vermittlung von Entwicklungen v.a. im Nervensystem, beteiligt. Die Rezeptoren der EPH-Unterfamilie haben typischerweise eine einzige Kinasedomäne und eine extrazelluläre Region, die eine Cys-reiche Domäne und zwei Fibronektin-Typ-III-Wiederholungen enthält. Die Ephrin-Rezeptoren werden aufgrund der Ähnlichkeit ihrer extrazellulären Domänensequenzen und ihrer Affinitäten für die Bindung von Ephrin-A- und Ephrin-B-Liganden in zwei Gruppen unterteilt. Dieses Gen kodiert ein Protein, das Ephrin-A-Liganden bindet. Für dieses Gen sind zwei alternativ gespleißte Transkriptvarianten beschrieben worden.

Das kodierte EPHA3-Protein ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase, die promiskuitiv membrangebundene Liganden der Ephrin-Familie bindet, die sich auf benachbarten Zellen befinden, was zu einer kontaktabhängigen bidirektionalen Signalübertragung in benachbarte Zellen führt. Der dem Rezeptor nachgeschaltete Signalweg wird als Vorwärtssignalisierung bezeichnet, während der dem Ephrin-Liganden nachgeschaltete Signalweg als Rückwärtssignalisierung bezeichnet wird.

Der Rezeptor ist hochgradig promiskuitiv für Ephrin-A-Liganden und bindet bevorzugt EFNA5. Nach Aktivierung durch EFNA5 reguliert es die Zell-Zell-Adhäsion, die Organisation des Zytoskeletts und die Zellmigration. Spielt eine Rolle bei der Migration und Differenzierung von Herzzellen und reguliert die Bildung des Atrioventrikularkanals und des Septums während der Entwicklung wahrscheinlich durch Aktivierung durch EFNA1. Ist an der retinotektalen Kartierung von Neuronen beteiligt. Kontrolliert möglicherweise auch die Segregation, nicht aber die Führung von motorischen und sensorischen Axonen während der Entwicklung des neuromuskulären Kreislaufs.

Eph-Rezeptoren sind die größte Familie der Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) und werden in zwei Unterklassen, EphA und EphB, unterteilt. Ursprünglich wurden Eph-Rezeptoren als Vermittler der Axonsteuerung identifiziert und sind an vielen Prozessen beteiligt, insbesondere an der Krebsentwicklung und -progression.

Ursprünglich wurden Eph-Rezeptoren als Vermittler der Axonsteuerung identifiziert. Sie sind an vielen Prozessen beteiligt, so bei der Gefäßentwicklung sowie an der Karzinogenese und -progression.

Für den Naevus flammeus lassen sich folgende Ursachen für abnorme und erweiterte Blutgefäße zusammenfassen (Liu L et al. 2022):

• Somatische GNAQ (R183Q)-Mutationen, die Angiopoietin-2 induzieren, führen zur Bildung vergrößerter kapillarartiger Gefäße
• Verminderte Anzahl perivaskulärer Nervenelemente
• Koexistenz von Eph-Rezeptor B1 und Ephrin B2
• Fehlende Expression von alpha-glattem Muskelaktin
• Mutationen in den Genen PIK3CA, SMARCA4, EPHA3, MYB und PDGFR-B

Eph-Rezeptor-Tyrosinkinasen steuern die Zell-Zell-Interaktionen während der normalen und onkogenen Entwicklung und sind an einer Reihe von Prozessen beteiligt, darunter Angiogenese, Stammzellenerhaltung und Metastasierung. Sie sind daher als Ziele für die Krebstherapie von großem Interesse. EphA3, das ursprünglich aus Leukämie- und Melanomzellen isoliert wurde, ist derzeit eines der vielversprechendsten therapeutischen Ziele, da es bei einer Vielzahl von Krebsarten eine tumorfördernde Rolle spielt (Janes PW et al. 2014).

Beim Melanom ist der EPH-Rezeptor A3 (EphA3) dereguliert . Seine Rolle ist im Detail noch nicht geklärt (Ming D et al. 2022).

Zu den Krankheiten, die mit EPHA3 assoziiert sind, gehören: 

• Beriberi und feuchter Beriberi (Beriberi ist eine Krankheit, die durch einen Mangel an Thiamin (Vitamin B1) verursacht wird. Es gibt zwei Haupttypen: feuchten Beriberi, der das Herz-Kreislauf-System betrifft, und trockenen Beriberi, der das Nervensystem betrifft. Zu den Symptomen der feuchten Beriberi gehören eine erhöhte Herzfrequenz, Kurzatmigkeit und geschwollene Beine, während zu den Symptomen der trockenen Beriberi Schwierigkeiten beim Gehen, Taubheit in Händen und Füßen, Verwirrung und Schmerzen gehören. In den Vereinigten Staaten ist Beriberi dank vitaminreicher Lebensmittel selten, aber zu den Risikofaktoren gehören Alkoholmissbrauch, Dialyse und hohe Dosen von Diuretika. Genetische Beriberi ist eine seltene vererbte Form, die mit Problemen bei der Thiaminaufnahme einhergeht. Bei Säuglingen kann akute Beriberi innerhalb weniger Stunden zu schweren Symptomen und zum Tod führen. Die Krankheit wird anhand der Flüssigkeitsansammlung im Körper als feucht oder trocken klassifiziert, wobei in einigen Fällen eine Mischung der Symptome auftritt. Thiaminmangel spricht gut auf eine Thiamin-Supplementierung an.
• Naevus flammeus (Portwine stain/PWS)

1. Janes PW et al. (2014) EphA3 biology and cancer. Growth Factors 32:176-189.
2. Lange M et al. (2008) Regulation of muscle development by DPF3, a novel histone acetylation and methylation reader of the BAF chromatin remodeling complex. Genes Dev 22:2370-2384.
3. Ming D et al. (2022) EphA3 targeted by miR-3666 contributes to melanoma malignancy via activating ERK1/2 and p38 MAPK pathways. Open Med (Wars) 17:2098-2108.
4. Wang Y et al.(2019) EphA3 Downregulation by Hypermethylation Associated with Lymph Node Metastasis and TNM Stage in Colorectal Cancer. Dig Dis Sci 64:1514-1522.