Eosinophiles Asthma bronchiale

Eosinophile wurden erstmals von Paul Ehrlich vor fast 150 Jahren als granulozytäre Leukozyten, die einen zweilappigen Kern enthalten, beschrieben (Bakakas 2019).

Harry Morrow Brown (Nelson 2020) entdeckte in den 50er Jahren des letzten Jahrhunderts, dass systemische Kortikosteroide bei Patienten ohne Nachweis einer Sputum- Eosinophilie – wie es beim Typ- 2- low- Asthma der Fall ist - weniger wirksam sind (Hinks 2021).

Dosierinhalatoren wurden erstmals in den 1950er Jahren entwickelt und kamen ab 1956 auf den Markt.

Das erste inhalative Glukokortikoid namens Beclometason kam in den 1970er Jahren auf den Markt. Bis heute zählen inhalative Glukokortikoide zu den therapeutischen Grundprinzipien einer Asthmatherapie.

Leukotrien- Rezeptor- Antagonisten (auch als „Antileukotriene“ bezeichnet) sind seit 1998 auf dem Markt, Biologika wie z. B. Mepolizumab seit 2016, Reslizumab seit 2017 und Benralizumab seit 2018 (Häussler 2020).

 

Beim eosinophilen Asthma handelt es sich um eine Form des Asthmas bronchiale, bei der es zwar zu einer Erhöhung der Eosinophilen im Differentialblutbild kommt, diese aber nicht durch eine allergische Reaktion ausgelöst wird (Girndt 2022).

Eosinophiles Asthma ist gekennzeichnet durch eine abnorme Produktion von Eosinophilen, auf die selbst hohe Gaben inhalativer Kortikosteroide oftmals kaum Einfluss haben (Gonzalez 2019). Seit dem Einsatz monoklonaler Antikörper im Jahre 2016 begann für Patienten mit eosinophilem Asthma eine neue Ära (Klimek 2021).

Die Definition eines eosinophilen Asthma differiert in verschiedenen Zulassungsstudien. Für Mepolizumab (einem monoklonalen Antikörper) ist es definiert als ein "Asthma mit ≥ 150 Eosinophile / µl Blut und gleichzeitigem Nachweis von 300 Eosinophilen / µl Blut im letzten Jahr".

Die Hersteller von Reslizumab definieren es als ein Vorhandensein von "400 ≥ Eosinophilen / µl Blut". Es sollte außerdem ein mindestens 2maliger Nachweis von > 300 Eosinophilen / µl Blut außerhalb der Exazerbationen im letzten Jahr nachgewiesen sein (Buhl 2017).

Asthma bronchiale entsteht durch eine Typ- 2- Inflammation. Laut GINA (Global Initiative for Asthma) ist die Typ- 2- Inflammation definiert als:

• - FeNO ≥ 20 ppb
• und / oder
• - Eosinophilie im Blut ≥ 150 µl
• und / oder
• - klinisches allergen- bedingtes Asthma (Lommatzsch 2021)

Da sich die therapeutischen Maßnahmen beim Asthma in letzter Zeit zunehmend erweitert haben, wurde eine erweiterte Differenzierung der einzelnen Asthmaformen erforderlich. Derzeit unterscheidet man zwischen:

1. Typ- 2- high- Asthma

Dazu zählen das eosinophile Asthma und das allergische Asthma (Renner 2021). Ein Typ- 2- (T2) high- Asthma ist laut UKSAR (UK Severe Asthma Registry) definiert als:

• - FeNO ≥ 25 ppb
• plus
• - Eosinophile im Blut ≥ 150 / µl (Lommatzsch 2021)

2. Typ- 2- low- Asthma

Hierzu zählen z. B. Asthma mit verstärkter neutrophiler Entzündung und Asthma bei Adipositas (Renner 2021. Der Typ- 2- low- Asthma ist laut UKSAR definiert als:

• - FeNO < 25 ppb
• plus
• - Eosinophile im Blut < 150 / µl (Lommatzsch 2021)

In letzter Zeit haben sich Differenzierungen des Asthma bronchiale in folgende Gruppen hinsichtlich therapeutischer Maßnahmen als nützlicher erwiesen:

- Phänotypen: Hierbei finden sich bestimmte klinische Merkmale, bestimmtes Ansprechen auf Therapien und ähnliche Lungenfunktionsmessungen.

- Endotypen: Die Endotypen zeigen einen ähnlichen pathophysiologischen Mechanismus und können somit gezielter therapiert werden (Nelson 2020).

Die klassische Einteilung des Asthma bronchiale in:

• 1. allergisches (auch als „extrinsisches Asthma“ bezeichnet)
• 2. nicht- allergisches Asthma (auch als „intrinsisches Asthma“ bezeichnet)

wurde in den letzten Jahren um einen dritten Phänotyp erweitert:

• 3. eosinophiles Asthma (Bundesärztekammer 2020)

Eosinophiles Asthma zählt zusammen mit dem allergischen Asthma zur Gruppe Typ- 2- (T2) high- Asthma (Bundesärztekammer 2020). Beim Typ- 2- high- Asthma finden sich Th- 2- Lymphozyten, die mit bestimmten Zytokinen wie z. B. IL- 4, IL- 5, IL- 13 assoziiert werden (Renner 2021). Die Differenzierung zwischen allergischem und eosinophilem Asthma hat insbesondere therapeutische Bedeutung, da es beim eosinophilen Asthma oftmals zu einem unzureichenden Ansprechen auf inhalative Glukokortikoide und lang wirksame Beta-2- Agonisten (LABAs) kommt und stattdessen monoklonale Antikörper indiziert sind (Girndt 2022). Näheres s. u. „ Interne Therapie“

 

Das eosinophile Asthma tritt bevorzugt zusammen mit einer Rhinosinusitis und nasalen Polypen auf (Renner 2021).

Mehr als 300 Millionen Menschen leiden weltweit an Asthma bronchiale. Davon zählen ca. 20 % zu den schwer behandelbaren Asthmatikern (zu denen auch das eosinophile Asthma zählt) und < 5 % leiden unter schwerem Asthma (Renner 2021).

Das eosinophile Asthma tritt bevorzugt in der 2. Lebenshälfte auf – im Gegensatz zum allergischen Asthma (Bundesärztekammer 2020).

Das schwere eosinophile Asthma findet sich bei ca. 50 % aller Patienten mit schwerem Asthma (Bakakas 2019).

 

Die Pathophysiologie des Asthma bronchiale ist heterogen und längst nicht vollständig entschlüsselt (Nelson 2020).

Beim eosinophilen Asthma finden sich neben einer Zunahme der Eosinophilen auch eine anormale Produktion und Freisetzung von T- Zellen wie z. B. T- Helfer- Typ- 2- Lymphozyten (Th2) und angeborenen lymphoiden Typ- 2- Zellen wie z. B. IL- 5 (Bakakas 2019 / Gonzalez 2019).

Die Aktivierung, Differenzierung und das Überleben der Eosinophilen werden durch Zytokin IL- 5 reguliert. IL- 5 sitzt auf der Oberfläche von Eosinophilen und Basophilen und bindet sich an den IL- 5- Rezeptor (IL- 5R). IL- 5 spielt eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese schweren Asthmas. (Gonzalez 2019).

 

Das klinische Bild des eosinophilen Asthmas entspricht dem des Asthma bronchiale (s. d.).

- Anamnese (insbesondere Frage nach Beginn der Symptomatik und zusätzliches Vorhandensein einer Rhinosinusitis)

- Laborbefunde

- Bestimmung des FeNO- Spiegels

- Allergiediagnostik (Renner 2021)

Typischerweise findet man

- ≥ 300 Eosinophile / µl Blut (Herold 2022)

- Eosinophile im Sputum > 2 % (Bakakas 2019 / Renner 2021))

- Th2- Zytokine IL- 4, IL 5 und IL 13 erhöht (Stockert 2020)

Lungenfunktion

- FeNO- Spiegel (Fraction Exspiriratory Nitric Oxide) > 50 ppb (Bakakas 2019)

- Schweres allergisches Asthma mit Eosinophilie (hierbei besteht ein kausaler Zusammenhang zwischen den Asthmabeschwerden und der allergischen Sensibilisierung (Hinks 2021).

- eosinophile COPD

- eosinophile Pneumonie

- ABPA (allergische bronchopulmonale Aspergillose)

- EGPA (eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis = Churg- Strauss- Syndrom) (Hinks 2021)

Die Behandlung des eosinophilen Asthmas erfolgt gemäß der Leitlinie der 5- stufigen Therapie für Erwachsene (Näheres s. a. Asthma bronchiale) zunächst mit einem inhalativen Kortikoid, einem Leukotrien- Rezeptor- Antagonisten, kurz- bzw. langwirksamen Beta- 2- Mimetika und den seit 2016 verfügbaren monoklonalen Antikörpern (Buhl 2017).

 

• Kortikosteroide

Zur Therapie des Asthmas werden inhalative Kortikosteroide eingesetzt. Näheres zur Dosierung etc. s. Asthma bronchiale

Das schwere eosinophile Asthma ist allerdings gekennzeichnet durch eine Kortikosteroid- Resistenz (Sada 2021).

 

• Bronchodilatatoren

In Frage kommen hierbei:

- Beta- 2- Sympathomimetika (kurzwirksame = SABA bzw. langwirksame = LABA)

Zu SABA zählen z. B. Salbutamol, Fenoterol, zu LABA z. B. Salmeterol, Formoterol.

SABA und LABA:

- stimulieren über Beta- 2- Rezeptoren die Erschlaffung der Bronchialmuskulatur

- unterdrücken durch Freisetzung von Mediatorsubstanzen

- steigern die mukoziliäre Clearance im Bronchialsystem (Braun 2018)

Näheres s. Beta- 2- Sympathomimetika

 

•  Leukotrien- Rezeptor- Antagonisten

Hierbei handelt es sich um biologisch aktive Stoffwechselprodukte der Arachidonsäure, die u. a. bronchodilatatorisch und antientzündlich wirken (Krogel 1997). Näheres s. Leukotrien- Rezeptor- Antagonisten.

 

•  Monoklonale Antikörper

Bei den monoklonalen Antikörpern handelt es sich um eine gezielte Therapie des schweren eosinophilen Asthmas. Letzteres sollte durch einen wenigstens 2maligen Nachweis von > 300 Eosinophilen pro µl Blut in den vergangenen 2 Jahren und außerhalb von Exazerbationen erfolgt sein (Bundesärztekammer 2020). Dabei ist zu berücksichtigen, dass eine systemische Therapie mit Glucocorticoiden Einfluss auf die Zahl der eosinophilen Granulozyten hat (Buhl 2017).

Falls sich die o. g. Behandlung mit einem inhalativem Kortikoid, Leukotrien- Rezeptor- Antagonisten, kurz- bzw. langwirksamen Beta- 2- Mimetikum als therapierefraktär erwiesen hat – was beim eosinophilen Asthma nicht selten ist (Girndt 2022) -, besteht die Indikation zur Gabe monoklonaler Antikörper wie z. B. Mepolizumab oder Reslizumab (Herold 2022) oder Benralizumab (Bundesärztekammer 2020).

Diese Antikörper führen zu einer Reduzierung der Exazerbationen und zu einer Verbesserung der Lungenfunktion (Bakakas 2019).

 

- Mepolizumab:

Handelsname: Nucala

Es handelt sich um einen humanisierten monoklonalen IgG1- Kappa- Antikörper, der Eosinophile im Blut reduziert (Aktoris 2022). Er blockiert Interleukin- 4 und Interleukin- 13 (Bakakas 2019) und leitet dadurch die Apoptose der Granulozyten ein (Aktoris 2022).

- Dosierungsempfehlung: 100 mg s. c. 1 x monatlich (Vogelmeier 2022)

 

- Reslizumab:

Handelsname: Cinqaero (Schwabe 2018)

Hierbei handelt es sich um einen monoklonalen Anti- IL- 5- IgG4- Antikörper, der sich an die Alpha- Untereinheit des Zytokins IL- 5 bindet (Bakakas 2019). Er führt zu einer Reduktion von Eosinophilen und Entzündungen (Aktoris 2022).

- Dosierungsempfehlung: 3 mg / kg KG als i. v.- Infusion 1 x monatlich (Buhl 2017)

 

- Benralizumab:

Handelsname: Fasenra (Aktoris 2022)

Es handelt sich hierbei um einen chimären monoklonalen IgG1- Kappa Antikörper (Aktoris 2022). Er zielt auf den IL- 5Alpha- Rezeptor und führt zu einer nahezu vollständigen Depletion Eosinophiler im Blut (Bakakas 2019).

- Dosierungsempfehlung: 30 mg s.c. im Abstand von 4 Wochen, nach 3maliger Verabreichung den Injektionsabstand mit gleicher Dosis auf 8 Wochen verlängern (Vogelmeier 2022).

 

Die Therapie mit monoklonalen Antikörpern sollte über mindestens 4 Monate erfolgen (Bundesärztekammer 2020).

Parallel zur Behandlung mit monoklonalen Antikörpern ist die bisherige inhalative bzw. orale Asthma- Behandlung für wenigstens 4 Wochen beizubehalten (Buhl 2017). Die Dosis der Kortikosteroide kann unter der Therapie mit monoklonalen Antikörpern i. d. R. stets reduziert werden (Schulte Strathaus 2018).

 

Nachsorge

Die Evaluierung der Therapie mit monoklonalen Antikörpern sollte durch mit der Behandlung erfahrene Ärzte erfolgen und nach 4 Monaten, 12 Monaten und anschließend 1x jährlich überprüft werden (Buhl 2017).

 

1. Aktoris K, Flockerzi V, Förstermann U, Hofmann F (2022) Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Elsevier Urban und Fischer Verlag München Kapitel 16.3.7
2. Bakakas A, Loukides S, Bakako P. (2019) Severe Eosinophilic Asthma. J Clin Med. 8 (9) 1375 https://doi.org/10.3390/jcm8091375
3. Braun J, Müller- Wieland D (2018) Basislehrbuch Innere Medizin. Elsevier Urban und Fischer Verlag München 415
4. Buhl R, Bals R, Berdel D, Criee C P, Gappa M, Gillissen A, Greulich T, Haidi P, Hamelmann E, Kardos P, Kenn K, Klimek L, Korn S, Lommatzsch M, Magnussen H, Nicolai T, Nowak D, Pfaar O, Rabe K F, Riedler J, Ritz T, Schultz K, Schuster A, Spindler T, Taube R C, Vogelmeier C, von Leupold A, Wantke F, Weise S, Wildhaber J, Worth H, Zacharasiewicz A (2017) S2k- Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Asthma. AWMF- Registriernummer 020 - 009
5. Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Vereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) et al. (2020) Nationale VersorgungsLeitlinie: Asthma. AWMF- Register- Nr. nvl- 002
6. Girndt M, Michl P (2022) Innere Medizin hoch 2. Elsevier Urban und Fischer Verlag München 699
7. Gonzalez D, Benitez F M, Quirle S (2019) Benralizumab: A New Approach for the Treatment of Severe Eosinophilic Asthma. Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology 29 (2) 84 – 93
8. Häussler B, Hoer A (2020) Arzneimittel- Atlas 2020. Medizinisch wissenschaftliche Verlagsgesellschaft (MWV) mbH Berlin 130 - 131
9. Herold G et al. (2022) Innere Medizin. Herold Verlag 361, 369
10. Hinks T S C, Levine S J, Brüssel G G (2021) Treatment options in type-2 low asthma. Eur Respir J. 57 (1) 2000528 doi: 10.1183/13993003.00528-2020
11. Kasper D L et al. (2015) Harrison‘s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill Education 1684 ???
12. Klimek L, Bergmann K C, Hagemann J, Bergmann C, Förster- Ruhrmann U, Becker S, (2021) Typ- 2- Inflammation: Stellenwert verschiedener Biologika in der Praxis. Dtsch Arztebl 118 (50) 5 – 7, 20 - 24
13. Krogel C, König W, Jäger L (1997) Erweiterte Therapie des Asthma bronchiale: Verwendung von 5- Lipooxygenase- Inhibitoren und Leukotrien- Rezeptorantagonisten. Deutsch Arztebl 94 (26) A- 1802, B- 1523, C- 1421
14. Lommatzsch M (2021) Schweres Asthma und Typ- 2- Inflammation. cme- medlearning. https://cme.medlearning.de/sanofi-aventis/schweres_asthma_biologikatherapie/pdf/cme1.pdf
15. Nelson R K, Bush A, Stokes J, Nair P, Akuthota P (2020) Eosinophilic Asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practise 8 (2) 465 - 473
16. Renner A, Pohl W (2021) Update 2021 – Asthma bronchiale: Antikörpertherapie und Studiendaten. Update aus: Universum Innere Medizin 9 / 2019, ÖGIM (Österreichische Gesellschaft für Innere Medizin) MedMedia Verlag Wien https://www.medmedia.at/im-fokus/typ2-inflammation/update-2021-asthma-bronchiale-antikoerpertherapie-und-studiendaten/
17. Sada M, Watanabe M, Inui T, Nakamoto K, Hirata A, Nakamura M, Honda K, Saraya T, Kurai D, Kimura H, Ishii H, Takizawa H (2021) Ruxolitinib inhibits poly(I:C) and type 2 cytokines‐induced CCL5 production in bronchial epithelial cells: A potential therapeutic agent for severe eosinophilic asthma. Immun Inflamm Dis. 9 (2) 363 – 373
18. Schulte Strathaus R (2018) Schweres eosinophiles Asthma: Antikörper als Add- on- Therapie. Dtsch Arztebl. 115 (10) A – 440
19. Schwabe U, Paffrath D,Ludwig W D, Klauber J (2018) Arzneimittelverordnungsreport 2018: Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare. Springer Verlag Deutschland 56
20. Stockert K (2020) Allergieprävention: Moderne Strategien der Allergieforschung im Dialog mit der TCM Springer Verlag Berlin 35 – 36, 222
21. Vogelmeier C F (2022) Therapie- Handbuch Pneumologie: Das Wichtigste für Klinik und Praxis. Elsevier GmbH München 71