Endothelin -3

Endothelin-3 ist ein Mitglied der Endothelin-Familie. Die Endothelin-Familie besteht aus hochwirksamen vasokonstriktiven Peptiden. Es sind drei endogene Isoformen bekannt - ET-1, ET-2 und ET-3. Aufgrund ihrer physiologischen Rolle als vasoaktive Peptide werden Endotheline mit bestimmten Herz-, Gefäß- und Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht; Endothelin-Antagonisten könnten daher eine wichtige Rolle bei der Behandlung dieser Erkrankungen spielen. Bei Säugetieren wurden bisher zwei verschiedene Endothelin-Rezeptoren kloniert, die als ETA- und ETB-Rezeptoren klassifiziert werden. Endothelin-3 ist ein Protein, das beim Menschen durch das EDN3-Gen kodiert wird. Es werden vier alternativ gespleißte Transkriptvarianten beobachtet, die für drei verschiedene Isoformen kodieren.

Endotheline sind vom Endothel stammende vasoaktive Peptide, die an einer Vielzahl biologischer Funktionen beteiligt sind. Die aktive Form dieses Proteins ist ein Peptid mit 21 Aminosäuren, das aus dem Vorläuferprotein verarbeitet wird. Das aktive Peptid ist ein Ligand für den Endothelin-Rezeptor Typ B (EDNRB). Das Endothelin-System ist eine vertebratenspezifische Innovation, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung des kardiovaskulären Systems und der Nieren- und Lungenprozesse sowie bei der Entwicklung der vertebratenspezifischen Neuralleisten-Zellpopulation und ihrer Derivate spielt (Lahav R et al. 1996). Dieses System besteht aus drei strukturell ähnlichen Peptiden mit 21 Aminosäuren, die zwei G-Protein-gekoppelte Rezeptoren binden und aktivieren. Durch Knockouts der Gene EDN3 und EDNRB ihre entscheidende Funktion während der Entwicklung des enterischen Nervensystems und der Melanozyten, zweier Derivate der Neuralleiste, nachgewiesen (Bondurand N et al. 2018).

Mutationen im EDN3-Gen und in EDNRB wurden mit der Hirschsprung-Krankheit (HSCR) und dem Waardenburg-Syndrom (WS) in Verbindung gebracht, bei denen es sich um angeborene Störungen handelt, an denen Zellen aus der Neuralleiste beteiligt sind.

1. Bolk S et al. (1996). Endothelin-3 frameshift mutation in congenital central hypoventilation syndrome. Nat Genet 13: 395–396.
2. Bondurand N et al. (2018) News from the endothelin-3/EDNRB signaling pathway: Role during enteric nervous system development and involvement in neural crest-associated disorders. Dev Biol 444 Suppl 1:156-169.
3. Bourgeois C et al. (1997). Endothelin-1 and ETA receptor expression in vascular smooth muscle cells from human placenta: a new ETA receptor messenger ribonucleic acid is generated by alternative splicing of exon 3. J Clin Endocrinol Metab 82: 3116–3123.
4. Hutchins EJ et al. (2018) Migration and diversification of the vagal neural crest. Dev Biol 444 Suppl 1(Suppl 1):98-109.
5. Lahav R et al. (1996). Endothelin 3 promotes neural crest cell proliferation and mediates a vast increase in melanocyte number in culture. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 93 : 3892–3897.
6. Nakano A et al. (1997). Selective conversion of big endothelins to tracheal smooth muscle-constricting 31-amino acid-length endothelins by chymase from human mast cells. J. Immunol 159: 1987–1892.