ELP1-Gen

Das ELP1-Gen (ELP1 ist das Akronym für Elongator Complex Subunit 1) auch als IKBKAP-Gen bezeichnet, ist ein Protein-kodierendes Gen auf Chromosom 9q3. 1. Das Gen kodiert für das ELP1-Protein, einer Untereinheit des RNA-Polymerase-2-Elongatorkomplexes, der aus ELP1, STIP1/ELP2, ELP3, ELP4, ELP5 und ELP6 besteht. Mutationen im ELP1-Gen bedingen die Degeneration von sensorischen, sympathischen (z.T. auch parasympathischen) Nerven.

Zu den Krankheiten, die mit ELP1 assoziiert sind, gehört das Riley-Day-Syndrom. Zugehörige Signalwege sind Transkription, der NF-Kappa B-Signalweg und Chromatinregulation / Acetylierung (Cheishvili D et al. 2011; Naumanen Tet al. 2008).

Das ELP1-Protein ist die größte Untereinheit des evolutionär konservierten Elongator-Komplexes, der die Translationsverlängerung durch tRNA-Modifikationen an der Wobble-Position (U34) katalysiert. Tumore von Patienten mit ELP1-assoziierter MBSHH zeichnen sich durch einen destabilisierten Elongator-Komplex, den Verlust von Elongator-abhängigen tRNA-Modifikationen, Codon-abhängige Translationsreprogrammierung und die Induktion der "Unfolded Protein Response" aus, was mit dem Verlust der Proteinhomöostase aufgrund von Elongator-Mangel in Modellsystemen übereinstimmt.

Der Elongator-Komplex katalysiert die Bildung von Carboxymethyluridin an der „Wobble-Base“  in Position 34 in tRNAs. Es ist beteiligt an der Neurogenese. Reguliert die Migration und Verzweigung von Projektionsneuronen in der sich entwickelnden Großhirnrinde durch einen Prozess, der von der alpha-Tubulin-Acetylierung abhängt. Kann als Gerüstprotein fungieren, das aktive IKK-MAP3K14-Komplexe (IKKA, IKKB und MAP3K14/NIK) zusammensetzt (Waszak SM et al. 2020).

Mit der rasanten Entwicklung der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) wurden in jüngster Zeit mehrere nahezu atomare Strukturen solcher Transkriptionskomplexe höherer Ordnung von Pol II beschrieben, insbesondere derjenigen, die an der Transkriptionsinitiierung beteiligt sind.

Pathogene Keimbahnvarianten in etablierten Krebsprädispositionsgenen wurden kürzlich bei 5 % der Patienten mit dem bösartigen Hirntumor Medulloblastom identifiziert (Waszak SM et al. 2020).

Bei der Medulloblastom-Untergruppe Sonic Hedgehog (MBSHH) lassen sich bei 14% der Fälle seltene Keimbahnvarianten mit Funktionsverlust in ELP1 nachweisen.  Das ELP1-Gen ist das häufigste Medulloblastom-Prädispositionsgen und erhöhte die Prävalenz der genetischen Prädisposition auf 40 % bei pädiatrischen Patienten mit MBSHH. Die meisten ELP1-assoziierten Medulloblastome wiesen auch somatische Veränderungen in PTCH1 auf, was darauf hindeutet, dass ELP1-Funktionsverlustvarianten in der Keimbahn in Kombination mit einer konstitutiven Aktivierung des SHH-Signalwegs für die Tumorentwicklung prädisponieren.

1. Cheishvili D et al. (2011) IKAP/Elp1 involvement in cytoskeleton regulation and implication for familial dysautonomia. Hum Mol Genet 20:1585-1594. 
2. Naumanen Tet al. (2008) Loss-of-function of IKAP/ELP1: could neuronal migration defect underlie familial dysautonomia? Cell Adh Migr 2: 236-239. 
3. Waszak SM et al. (2020) Germline Elongator mutations in Sonic Hedgehog medulloblastoma. Nature 580: 396-401.