CBM-opathien

Angeborener Immundefekt mit atopischem Phänotyp hervorgerufen durch Mutationen im CARD11-BCL10-MALT-Komplex. 

Keimbahnmutationen in MALT1, CARD11 und BCL10 können als primäre atopische Erkrankungen betrachtet werden, da sie unter anderem mit früh auftretenden schweren atopischen Erkrankungen assoziiert sind (Lyons JJ et al. 2018). Primäre atopische Erkrankungen gehen häufig mit einer primären Immundefizienz einher, die meist durch Mutationen in der Zytokin-Signalübertragung oder Störungen der TCR-Signalübertragung oder des TCR-Repertoires verursacht wird. Es wird vermutet, dass Atopie durch die Neigung naiver CD4-T-Zellen verursacht wird, bei relativ schwachen TCR-Signalen sich in Richtung einer Th2-Differenzierung zu entwickeln (Milner JD 2018). Während CBM-assoziierte Mutationen, wei bei den CBM-opathien direkt mit der TCR-Signalübertragung assoziiert sind, existieren auch andere Störungen, die indirekt die TCR-Signalübertragung beeinflussen und atopische Erkrankungen verursachen können. Hierzu gehören Gene die an der Umgestaltung des Aktin-Zytoskeletts beteiligt sind, wie z. B.

• der Mangel an DOCK8 (Dedicator of Cytokinesis 8) (Zhang Q et al. (2009),
• der Mangel an WIS-Protein (Wiskott-Aldrich-Syndrom, WAS) (Lanzi G et al. 2012).
• Mutationen des ARP2/3-Komplexes (Kuijpers TW et al. 2017) und
• Mutaionen in ZAP70 (Karaca E et al. 2013).

Das klinische Erscheinungsbild eines DOCK8-Mangels ähnelt in gewisser Weise der CBM-Mutation-assoziierten Atopie, allerdings sind infektiöse und neoplastische Manifestationen schwerwiegender. 

Der deutlichste TCR-Repertoire-Defekt im Zusammenhang mit atopischen Erkrankungen ist das Omenn-Syndrom. Dieses entspricht keinem genetisch einheitlichem Krankheitsbild. Bei einem heterogenen Genotyp wird ein gleichartiger Phänotypus exprimiert. Mutationen  finden sich in RAG1/RAG2, IL7-Ralpha- und dem  RMRP-Gen.  Der Omenn-Phänotyp ist mit SCID assoziiert. Die oligoklonale Expansion von CD4-T-Zellen führt wiederum zu schwerer (atopischer) Dermatitis, erhöhtem IgE, Eosinophilie und Lymphoproliferation.

In der adaptiven Immunität funktioniert der CBM-Komplex in einer hochgradig synergistischen Weise. Dementsprechend weisen Patienten mit CARD11-, BCL10- und MALT1-Defizienz viele gemeinsame Merkmale auf, darunter CID/SCID mit normaler Gesamtzahl an B- und T-Zellen, abnorme B- und T-Zell-Subpopulationen, wenige bis keine Tregs, beeinträchtigte T-Zell-Proliferation und wiederkehrende bakterielle/virale Infektionen. Als Gruppe haben Patienten mit diesen CBM-opathien gezeigt, dass der CBM-Komplex ein kritischer Regulator der menschlichen Treg-Entwicklung und -Toleranz ist; die genauen Mechanismen, durch die dies geschieht, sind jedoch noch nicht vollständig geklärt (Lee AJ et al. 2010).

Während CARD11 weitgehend auf hämatopoetische Zellen beschränkt ist, weisen BCL10 und MALT1 eine viel breitere zelluläre Expression. Jede einzelne CBM-opathie hat ihre eigenen charakteristischen Merkmale. Beispielsweise weisen Patienten mit CARD11-Mangel eine Panhypogammaglobulinämie auf, die bei MALT1- oder BCL10-Mangel nicht auftritt.

Ein weiteres klinisches Merkmal, das zwischen den CBM-opathien variiert, ist die Anfälligkeit für eine Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP). PJP ist eine sehr häufige Infektion bei CARD11-Mangel (bei 75 % der identifizierten Patienten berichtet), hingegen nicht bei MALT1- und BCL10-Mangel. 

Weiterhin zeigen sowohl MALT1- als auch BCL10-defiziente Patienten gleichzeitig eine Immundefizienz und eine Immundysregulation, wobei sie zusätzlich zu wiederkehrenden Infektionen auch entzündliche Magen-Darm-Erkrankungen entwickelten.

Angesichts der Rolle des CBM-Komplexes bei einer Reihe von menschlichen Pathologien besteht großes Interesse an der Entwicklung und Erforschung von Therapeutika. MALT1-Inhibitoren könnten sich als vielversprechende Optionen für die Behandlung von Krebserkrankungen und Erkrankungen mit lymphoproliferativer Komponente, einschließlich BENTA erweisen.

Derzeit basiert die Behandlung von vollständigen CARD11-, BCL10- und MALT1-Defiziten auf der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen, um die Immunfunktion funktionell zu normalisieren (mit Immunglobulinersatz und prophylaktischen antimikrobiellen Mitteln als unterstützende Therapie). Ohne Transplantation ist die Überlebensrate sehr gering.

1. Karaca E et al. (2013) Identification of a novel mutation in ZAP70 and prenatal diagnosis in a Turkish family with severe combined immunodeficiency disorder. Gene 512:189–193.
2. Kuijpers TW et al. (2017) Combined immunodeficiency with severe inflammation and allergy caused by ARPC1B deficiency. J Allergy Clin Immunol 140:273–7 e10.
3. Lanzi G et al. (2012) A novel primary human immunodeficiency due to deficiency in the WASP-interacting protein WIP. J Exp Med 209:29–34.
4. Lee AJ et al. (2010) CARMA1 regulation of regulatory T cell development involves modulation of interleukin-2 receptor signaling. J Biol Chem 285:15696–15703.
5. Lyons JJ et al. (2018) Primary atopic disorders. J Exp Med 215:1009–1022.
6. Milner JD (2018) TCR Signaling abnormalities in human Th2-associated atopic disease. Front Immunol 9:719.
7. Molinero LL et al. (2012) T cell receptor/CARMA1/NF-kappaB signaling controls T-helper (Th) 17 differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 109:18529–18534.
8. Ochs HD (2009) Mutations of the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein affect protein expression and dictate the clinical phenotypes. Immunol Res 44:84–88.
9. Zhang Q et al. (2009) Combined immunodeficiency associated with DOCK8 mutations. N Engl J Med 361:2046–2055.