CARD9-Gen

CARD9 (CARD9 steht für „Caspase Recruitment Domain Family Member 9“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 9q34.3 lokalisiert ist. Es wurden mehrere alternativ gespleißte Transkriptvarianten beobachtet, deren Natur in voller Länge jedoch nicht eindeutig definiert ist.

Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein Mitglied der CARD-Proteinfamilie, die durch das Vorhandensein einer charakteristischen Caspase-assoziierten Rekrutierungsdomäne (CARD) definiert ist. CARD ist eine Proteininteraktionsdomäne, von der bekannt ist, dass sie an der Aktivierung oder Unterdrückung von CARD-haltigen Mitgliedern der Caspase-Familie beteiligt ist und somit eine wichtige regulatorische Rolle bei der Zellapoptose spielt. Dieses Protein wurde durch seine selektive Assoziation mit der CARD-Domäne von BCL10 identifiziert, einem positiven Regulator der Apoptose und der NF-kappaB-Aktivierung. Es ist zu vermuten dass es als molekulares Gerüst für den Aufbau eines BCL10-Signalkomplexes fungiert, der NF-kappaB aktiviert.

Zu den Krankheiten, die mit CARD9 assoziiert sind, gehören:

• Candidiasis, familiär, 2

Das kodierte CARD 9-Protein ist ein Adapterprotein, das eine Schlüsselrolle bei der angeborenen Immunantwort gegen Pilze spielt, indem es Signalkomplexe bildet, die den C-Typ-Lektin-Rezeptoren nachgeschaltet sind. CARD9-vermittelte Signale sind für die antimykotische Immunität wesentlich. Es leitet Signale in myeloischen Zellen stromabwärts der C-Typ-Lektinrezeptoren CLEC7A (Dectin-1), CLEC6A (Dectin-2) und CLEC4E (Mincle) weiter, die Pathogen-assoziierte molekulare Muster-Metaboliten (PAMPs), wie z. B. Pilz-Kohlenhydrate, erkennen und die Aktivierung von CARD9 auslösen. Nach der Aktivierung kommt es zur Oligomerisierung. Dieser Komplex rekrutiert BCL10 wodurch eine Polymerisation von BCL10 und die anschließende Rekrutierung von MALT1 gefördert wird: Dies führt zur Aktivierung von NF-kappa-B und der MAP-Kinase p38 (MAPK11, MAPK12, MAPK13 und/oder MAPK14), die die Expression von Genen stimulieren, die für proinflammatorische Zytokine und Chemokine kodieren.

Die CARD9-Signalübertragung in Antigen-präsentierenden Zellen verbindet die angeborene Erkennung von Pilzantigenen mit der Aktivierung der adaptiven Immunität und sorgt für ein Zytokin-Milieu, das die Entwicklung von Interleukin-17-produzierenden T-Helferzellen (Th17) induziert. Auch an der Aktivierung von myeloischen Zellen über klassische ITAM-assoziierte Rezeptoren ist CARD9 beteiligt. CARD9 kommt auch in Neutrophilen vor und erweist sich als entscheidender Mediator für die interzelluläre Kommunikation (Sheng R et al.2021). CARD9 kann auch unabhängig von BCL10 aktiviert werden: es bildet hierbei einen Komplex mit RASGRF1 stromabwärts von C-Typ Lektinrezeptoren, der HRAS rekrutiert und aktiviert, was zur ERK-Aktivierung und zur Produktion von Zytokinen führt. Wirkt als wichtiger Regulator der Komponente der Darm-Mikrobiota, die aus kommensalen Pilzen (Mykobiota) besteht. CARD9 spielt eine wesentliche Rolle bei der antimykotischen Immunität gegen die Verbreitung von Darmpilzen: Es fördert die Induktion von antimykotischen IgG-Antikörpern in CX3CR1(+)-Makrophagen, um einen Schutz gegen die Verbreitung von C. albicans oder C. auris zu gewährleisten. Vermittelt auch die Immunität gegen andere Krankheitserreger wie bestimmte Bakterien, Viren und Parasiten; die CARD9-Signalisierung ist jedoch redundant zu anderen angeborenen Immunantworten .

1. Drewniak A et al. (2013) Invasive fungal infection and impaired neutrophil killing in human CARD9 deficiency. Blood 121:2385–2392.
2. Drummond RA et al. (2015) CARD9-dependent neutrophil recruitment protects against fungal invasion of the central nervous system. Plos Pathogens. doi: 10.1371/journal.ppat.1005293. –
3. Herbst M et al. (2015) Chronic Candida albicans meningitis in a 4-year-old girl with a homozygous mutation in the CARD9 gene (Q295X) Pediatric Infectious Disease Journal 34:999–1002.
4. Sheng R et al.(2021) The Role of CARD9 Deficiency in Neutrophils. Mediators Inflamm 4:6643603.
5. Zhong X et al. (2018) Molecular and physiological roles of the adaptor protein CARD9 in immunity. Cell Death and Disease 9: 52.