BTK-Inhibitoren

Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist eine Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase, die sowohl in normalen als auch in malignen B-Lymphozyten eine zentrale Rolle bei der Signaltransduktion des B-Zell-Antigenrezeptors und anderer Zelloberflächenrezeptoren spielt. Das kodierende BTK-Gen ist auf dem X-Chromosom an Genlokus Xq22.1 lokalisiert. Die Aktivierung des Bruton-Tyrosinkinase-Signalwegs (BTK) spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie einer Reihe von lymphoproliferativen B-Zell-Erkrankungen. Mehrere präklinischer  und klinischer Studien belegten die Hemmung der Bruton-Tyrosinkinase als Mechanismus zur Behandlung von lymphoproliferativen B-Zell-Erkrankungen (Castillo JJ et al. (2016).

Eine Bruton-Tyrosinkinase-Mutante spielt eine entscheidende Rolle bei der onkogenen Signalübertragung, die für die Proliferation und das Überleben leukämischer Zellen in vielen B-Zell-Malignomen entscheidend ist. Ursprünglich konnte gezeigt werden, dass BTK bei dem primären Antikörpermangel (D80.9), bei der alle Ig-Isotypen reduziert sind mit verminderten oder fehlenden B-Zellen (Bruton`s Agammaglobilinämie, auch XLA =X-linked Agammaglobulinämie bezeichnet) mutiert ist.

Bisher zugelassenen BTK-Inhibitoren:

• Ibrutinib
• Acalabrutinib und
• Zanubrutinib

BTK-Inhibitoren (BTKis) haben in den vergangenen Jahren zunehmend die Chemotherapie bei verschiedenen malignen Lymphomen ersetzt (Liu J et al. 2021). Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren sind vor allem bei Patienten mit Chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und mit Mantelzell-Lymphom (MCL) wirksam, wurden aber auch für die Waldenström-Makroglobulinämie, das  das kleinzellige lymphozytische Lymphom (engl. small lymphocytic lymphoma - SLL), das Marginalzonen-Lymphom und die chronische Graft-versus-Host-Krankheit zugelassen (Brullo C et al. (2021).

Der Inhibitor der ersten Generation, Ibrutinib, wirkt durch kovalente irreversible Bindung an BTK (irreversibeler BTK-Inhibitor), einer Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase der TEC-Familie (transient erythroblastopenia of childhood), die eine entscheidende Rolle im B-Zell-Rezeptor-Signalweg spielt (Sibaud V et al. 2020).  Ibrutinib bewirkt zusätzlich auch eine "Off-Target"-Hemmung weiterer Kinasen, so des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), der Src-Tyrosinkinasen  (Src= zusammengesetztes Akronym aus cellular und sarcoma)  und andere Kinasen der TEC-Familie (Interleukin-2-induzierbare T-Zell-Kinase auch als ITK bezeichnet sowie  BMX).

In der Folgezeit wurden BTKis der zweiten Generation entwickelt, die sich von Ibrutinib, als einem irreversiblen BTK-Inhibitor, durch ihre Spezifität für BTK (reversible BTK-Inhibitoren) unterscheiden. Sie heben sich daher in Bezug auf Nebenwirkungen oder Wirksamkeit von Ibrutinib ab (Liang C et al. 2018). Ein Beispiel hierfür ist Acalabrutinib.

BTKi weisen eine Reihe von Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Nahrungsmitteln auf, die die Wirksamkeit des Medikaments verändern und/oder die Toxizität erhöhen können (Fancher KMet al.2020). Beispielsweise wird Zanubrutinib beim Menschen hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Es ist anzunehmen dass auch bei anderen BTKis bei entsprechender Co-Medikation mit einer Beeinflussung der Wirkspiegel zu rechnen ist (Mu S et al. 2020).

Die derzeitige klinische Praxis ist die kontinuierliche Langzeitverabreichung von BTKi, die durch unerwünschte Wirkungen oder die Entwicklung einer Arzneimittelresistenz erschwert werden kann. Derzeit werden Alternativen zur Langzeitanwendung von BTKi entwickelt, z. B. Kombinationstherapien, die eine zeitlich begrenzte Therapie ermöglichen.

Die BTK-Inhibitoren der 2. Generation Acalabrutinib und Zanubrutinib, wurden entwickelt, um die BTK-Hemmung zu optimieren und die Off-Target-Hemmung alternativer Kinasen (Tec-, ITK-, EGFR-, SRC-Kinasen) zu minimieren. Diese Medikamente wurden kürzlich von der FDA für rezidivierte oder refraktäre Mantelzell-Lymphome zugelassen.

1. Burger JA (2019) Bruton Tyrosine Kinase Inhibitors: Present and Future. Cancer J 25:386-393.
2. Brullo C et al. (2021) Btk Inhibitors: A Medicinal Chemistry and Drug Delivery Perspective. Int J Mol Sci 22:7641.
3. Castillo JJ et al. (2016) Inhibition of the Bruton Tyrosine Kinase Pathway in B-Cell Lymphoproliferative Disorders. Cancer J 22:34-39.
4. Fancher KMet al.(2020) Drug interactions with Bruton's tyrosine kinase inhibitors: clinical implications and management. Cancer Chemother Pharmacol 86: 507-515.
5. Feng Yet al. (2019) Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors in treating cancer: a patent review (2010-2018). Expert Opin Ther Pat 29: 217-241
6. Geethakumari PR et al. (2020) An evaluation of zanubrutinib, a BTK inhibitor, for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Expert Rev Hematol 13:1039-1046.
7. Liang C et al. (2018) The development of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors from 2012 to 2017: A mini-review. Eur J Med Chem151:315-326.
8. Liu J et al. (2021) Emerging small-molecule inhibitors of the Bruton's tyrosine kinase (BTK): Current development. Eur J Med Chem 217:113329.
9. Mu S et al. (2020) Effect of rifampin and itraconazole on the pharmacokinetics of zanubrutinib (a Bruton's tyrosine kinase inhibitor) in Asian and non-Asian healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol 85: 391-399.
10. Pal Singh S et al. (2018) Role of Bruton's tyrosine kinase in B cells and malignancies. Mol Cancer 19: 57
11. Sibaud V et al. (2020) Dermatological Toxicities of Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors. Am J Clin Dermatol 21:799-812.