Bradykinin-Rezeptoren

Endogene Kinine sind wichtige vasoaktive Peptide, deren Wirkungen durch  G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (R), B2R (konstitutiv) und B1R (induzierbar), vermittelt werden. Sie sind an der vaskulären Homöostase, der ischämischen Vor- und Nachbehandlung, aber auch an Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt und tragen zur therapeutischen Wirkung von Angiotensin-1-Converting-Enzym-Hemmern (ACEI) und Angiotensin-AT1-Rezeptorblockern bei.

Die Wirkung der Bradykinin-Rezeptoren resultiert in erster Linie in gefäßerweiternden, antiproliferativen, antihypertrophen, antifibrotischen, antithrombotischen und antioxidativen Eigenschaften, die mit der Freisetzung von Endothelfaktoren wie Stickstoffmonoxid, Prostazyklin und Gewebeplasminogenaktivator verbunden sind.

Eine unkontrollierte Produktion von Kininen oder die Hemmung ihres Stoffwechsels kann zu unerwünschten entzündungsfördernden Nebenwirkungen führen. Daher ist ein B2R-Antagonismus bei Angioödemen (Effekt des Icatibant), septischem Schock, Schlaganfall und Chagas-Vaskulopathie von Vorteil.

B1R ist in gesundem Gewebe praktisch nicht vorhanden, doch wird dieser Rezeptor durch den Zytokinweg und den oxidativen Stress über den transkriptionellen Kernfaktor NF-κB induziert. Die Aktivierung beider Rezeptoren wird insbesondere bei Neovaskularisierung, Angiogenese, Herzischämie und diabetischer Nephropathie beobachtet.

Gleichzeitig ist B1R ein potenter Aktivator von induzierbarem Stickstoffmonoxid und NADPH-Oxidase, die mit Gefäßentzündungen, erhöhter Permeabilität, Insulinresistenz, endothelialer Dysfunktion und diabetischen Komplikationen in Verbindung gebracht werden (Couture R et al. 2014).

B1-Rezeptor: Der Bradykinin-Rezeptor B1 (B1) ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der beim Menschen durch das BDKRB1-Gen kodiert wird. Sein Hauptligand ist Bradykinin, ein Peptid mit 9 Aminosäuren, das bei pathophysiologischen Zuständen wie Entzündungen, Traumata, Verbrennungen, Schock und Allergien gebildet wird. Der B1-Rezeptor bindet wie der B2-Rezeptor Bradykinin und vermittelt Reaktionen auf versch. pathophysiologische Zustände.Die Bindung an den Rezeptor bedingt einen Anstieg der zytosolischen Kalziumionenkonzentration, was letztlich zu chronischen und akuten Entzündungsreaktionen führt.

B2-Rezeptor: Der B2-Rezeptor ist ebenfalls ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor dessen Aktivierung zu einer Stimulierung der Phospholipase C führt, wodurch die freie intrazelluläre Kalzium erhöht wird. Darüber hinaus stimuliert der Rezeptor die mitogen-aktivierten Proteinkinasewege. Er wird ubiquitär und konstitutiv in gesunden Geweben exprimiert.

Der B2-Rezeptor bildet einen Komplex mit dem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), von dem man annimmt, dass es eine Rolle bei Interaktionen zwischen dem Renin-Angiotensin-System (RAS) und dem Kinin-Kallikrein-System (KKS) spielt. Das Heptapeptid Angiotensin potenziert auch die Wirkung von Bradykinin auf B2-Rezeptoren.

BDKRB2 als Onkogen: Bemerkenswerterweise fungiert der Bradykinin-Rezeptor B2 (BDKRB2) bei mehreren bösartigen Erkrankungen als Onkogen. So wird er u.a. bei Gliomen vermehrt exprimiert (Yang Y et al. 2021). Eine höhere BDKRB2-Expression deutet auf ein deutlich kürzeres Überleben von Gliompatienten hin, sodass zu vermuten ist, dass BDKRB2 mit einem aggressiveren Phänotyp von Gliomenen assoziiert ist (Yang Y et al. 2021).

B1- und B2-Rezeptor bei Sepsis: Bei einer Sepsis wird die endotheliale Barriere insuffizient, und es kommt zum Austritt von Plasma in das interstitielle Gewebe. Kinine, die während der Sepsis freigesetzt werden, führen zu Gefäßleckagen und Gefäßerweiterungen. Sie wirken über B1 (B1R) und B2 (B2R). B1R ist in Gegenwart von proinflammatorischen Zytokinen, Endotoxinen oder nach einer Gewebeverletzung induzierbar. Es wirkt in einem späteren Stadium der Sepsis und löst eine anhaltende Entzündungsreaktion aus (Ruiz S et al. 2020).

Icatibant ist ein B2-Rezeptor-Antagonist der zweiten Generation, der in begrenztem Umfang in klinischen Studien zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen eingesetzt wird. Seine Hautindikation jedoch ist das „hereditäre Angioödem“

1. Couture R et al. (2014) Kinin receptors in vascular biology and pathology. Curr Vasc Pharmacol 12:223-248. 
2. Ruiz S et al. (2020) Kinin B1 receptor: a potential therapeutic target in sepsis-induced vascular hyperpermeability. J Transl Med18:174.
3. Yang Y et al. (2021) BDKRB2 is a novel EMT-related biomarker and predicts poor survival in glioma. Aging (Albany NY) 13: 7499-7516.