ARID1A-Gen

ARID1A (AT-Rich Interaction Domain 1A) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom  1p36.11 lokalisiert ist.  

Zu den mit ARID1A assoziierten Krankheiten gehören das Coffin-Siris-Syndrom 2 und das Coffin-Siris-Syndrom 1.  (Kosho Tet al. 2014). Mutationen im ARID1A –Gen sind assoziiert mit dem Endometriose assoziierten Ovarialkarzinom (Wiegand KCet al. 2010). Weiterhin beeinflussen epigenetische Treibermutationen im ARID1A-Gen bei Malignomen die Antwort des Immunsystems auf den Tumor (Li J et al. 2020).

ARID1A (AT-Rich Interaction Domain 1A) kodiert ein Mitglied der SWI/SNF-Familie, deren Mitglieder Helikase- und ATPase-Aktivitäten haben und vermutlich die Transkription bestimmter Gene durch Veränderung der Chromatinstruktur regulieren. Das kodierte Protein ist Teil des großen ATP-abhängigen Chromatinumbaukomplexes SNF/SWI, der für die Transkriptionsaktivierung von Genen erforderlich ist, die normalerweise durch Chromatin unterdrückt werden. Es verfügt über mindestens zwei konservierte Domänen, die für seine Funktion wichtig sein könnten.

Gene, die für Untereinheiten von SWI/SNF-Chromatinumbaukomplexen kodieren, sind bei 20 % aller menschlichen Krebserkrankungen mutiert.  ARID1A ist das Gen der SWI/SNF-Untereinheit, das am häufigsten mutiert ist, und zwar mit unterschiedlicher Häufigkeit bei allen molekularen und histologischen Subtypen von Krebs. Fehlt ARID1A, beeinträchtigen Defekte in der Kontrolle der Enhancer-Aktivität die Entwicklungsprogramme und führen zu einer weitreichenden Dysregulation der Genexpression, was wiederum die Tumorbildung fördert.  Die Rolle von ARID1A wurde auch in anderen Prozessen beschrieben, die mit der Tumorsuppression in Verbindung stehen, darunter die Kontrolle des Zellzyklus/DNA-Schadens-Checkpoints, die Regulierung von P53-Zielen und die Telomerase-Aktivierung (Mathur R  2018).

1. Kosho Tet al. (2014) Coffin-Siris Syndrome International Collaborators. Genotype-phenotype correlation of Coffin-Siris syndrome caused by mutations in SMARCB1, SMARCA4, SMARCE1, and ARID1A. Am J Med Genet C Semin Med Genet 166C:262-275.
2. Ji MM et al. (2018) Histone modifier gene mutations in peripheral T-cell lymphoma not otherwise specified. Haematologica 103: 679-687.
3. Li J et al. (2020) Epigenetic driver mutations in ARID1A shape cancer immune phenotype and immunotherapy. J Clin Invest 130: 2712-2726. 
4. Mathur R (2018) ARID1A loss in cancer: Towards a mechanistic understanding. Pharmacol Ther 190:15-23.
5. Wiegand KCet al. (2010) ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas. N Engl J Med 363:1532-1543. 
6. Yabe M et al. (2018) Hepatosplenic T-cell Lymphoma: a review of clinicopathologic features, pathogenesis, and prognostic factors. Hum Pathol. 74:5-16.