Acetylcholin

Acetylcholin (von lat. acetum = Essig; griech. chole = Galle), kurz ACh, ist ein biogenes Amin das als Neurotransmitter eine zentrale Rolle im vegetativen Nervensystem spielt. Hierüber werden lebenswichtige Funktionen wie Atmung, Blutdruck, Herzschlag, Verdauung und Stoffwechsel kontrolliert. Das als Pfeilgift bekannt gewordene Curare etwa führt die Bedeutung des Acetylcholins deutlich vor Augen: Es blockiert die Acetylcholin-Rezeptoren und blockiert auf diese Weise das gesamte periphere Nervensystem.

Acetylcholin (ACh) findet sich sowohl im ZNS als auch im peripheren Nervensystem. Gebildet wird Acetylcholin durch das Enzym Cholinacetyltransferase, einem axoplasmatisches Enzym, aus Acetyl-CoA und Cholin. ACh wird aus dem Cytosol über einen, in der Vesikelmembran integrierten Transporter in die neurosekretorische Speichervesikel der der motorischen Nervenendigungen aufgenommen und gespeichert. Diese Speichervesikeln enthalten 5.000 bis 10.000 Acetylcholinmoleküle. Pro Synapse existieren etwa 1 Million Speichervesikel.

Bei einem Nervenimpuls wird ACh in den synaptischen Spalt entlassen.

Auf der postsynaptischen muskulären Endplatte aktiviert ACh den Acetylcholin-Rezeptor (AChR), ein Glykoprotein mit einem MG von 300kDa. Die Rezeptoraktivierung führt zur Öffnung eines Ionenkanals mit Depolarisation der motorischen Endplatte.

Nach Bindung an den Acetylcholinrezeptor wird ACh durch das Enzym Acetylcholinesterase rasch wieder in Cholin und beziehungsweise Acetat gespalten und damit inaktiviert. Das Enzym Acetylcholinesterase wirkt derart effizient und schnell, dass nur wenige Acetylcholin-Moleküle den synaptischen Spalt durch Diffusion verlassen. Diese Moleküle werden dann von einer unspezifischen Cholinesterase (auch Buturylcholinesterase genannt) abgebaut. Diese wird in der Leber gebildet, von Leberzellen sezerniert und kommt ubiquitär in der extrazellulären Flüssigkeit gelöst vor. Dies erklärt, warum Acetylcholin im Gegensatz zu Noradrenalin, nicht im zirkulierenden Blut erscheint.

Daneben kommt Acetylcholin als Signalstoff in präganglionären sympathischen und in allen parasympathischen Neuronen vor.

Acetylcholin gehört nach γ-Aminobuttersäure (GABA) und Glycin zu den Neurotransmittern, die im Gehirn am häufigsten vorkommen. Viele kognitive Prozesse sind an Acetylcholin als Botenstoff gebunden. Bei der Alzheimerschen Krankheit besteht durch Absterben v.a. das Acetylcholin produzierender Nervenzellen ein Mangel an Acetylcholin.

Es scheint erwiesen, dass ACh bei Lernvorgängen eine maßgebliche Rolle einnimmt. Unklar ist hingegen ob Acetylcholin auch einen Einfluss auf den Antrieb ausübt.

Die Wirkungen des Acetylcholins wird über 2 unterschiedliche Rezeptortypen vermittelt:

• Muskarinrezeptoren
• Nikotinrezeptoren

Muskarinrezptoren (benannt nach einem Alkaloid des Fliegenpilzes, Amanita muscaria): Dieser Rezeptortyp ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (metatrope Rezeptoren) der durch das Pilzgift Muskarin stimuliert werden kann. Muskarinrezeptoren werden auch als „Muskarinische Acetylcholinrezeptoren“ bezeichnet. Unterschieden werden bei den Muskarinrezptoren 5 Subtypen (M1 - M5 –Rezeptoren):

• M1 –Rezeptoren: Sie haben ausschließlich neuronale Funktionen
• M2 Rezeptoren: Sie werden hauptsächlich auf Herzmuskelzellen und auf glatten Muskelzellen gefunden. An Schrittmacherzellen des rechten Vorhofs führt die Aktivierung dieses Rezeptorentypus zu einer Verkürzung der G1-Protein gesteuerten Aktionspotenzialdauer der GIRGK-Kanäle und damit zu einer negativ inotropen Wirkung.
• M3 Rezeptoren: Sie werden v.a. auf glatten Muskelzellen exprimiert, weiterhin auf exokrinen Drüsenzellen und arteriellen Gefäßendothelien. Ihr Vorkommen auf dem Gefäßendothel ist insofern eine Besonderheit, als Gefäßen eine prasympathische Innervation fehlt.
• M4 Rezeptoren und M5 Rezeptoren: Ihre physiologische Bedeutung ist weitgehend unbekannt. Sie werden v.a. im ZNS-exprimiert.

Nikotinrezeptoren: Nikotinrezeptoren (Nikotinische Acetylcholinrezeptoren) sind Rezeptoren die durch Nikotin stimuliert werden können. Die Nikotinwirkung wird durch diesen Rezeptortyp vermittelt. Es handelt sich um Ionenkanal-Rezeptoren. 2 Subtypen des Nikotinrezeptors sind bekannt:

• NM-Rezeptoren: der Index steht für „muskulären Typ“. Sie bestehen aus mehreren Untereinheiten (2 alpha1-, jeweils einer beta1-, gamma-, delta-, epsilon-Untereinheit) von denen stets 5 den Rezeptorkanal bilden. Bei diesem Rezeptortyp verläuft die Depolarisation der Muskelzelle langsam (Endplattenpotenzial). Ein Aktionspotenzial der Muskelzelle entsteht nur beim Überschreiten des Schwellenpotenzials für die schnellen, spannungsabhängigen Na+-Kanäle.
• NN-Rezeptoren: der Index steht für „neuronaler Typ“. Hiervor existieren zahlreiche Varianten, die in autonomen Ganglien (Erregungsübertragung), im Nebennierenmark (Nor-)Adrenalinfreisetzung und im ZNS (Aktivierung der mesolimbischen dopaminergen Belohnungsbahn, wichtige Rolle bei Denk- und Lernprozessen) Es handelt sich um Ionenkanal-Rezeptoren mit hoher Leitfähigkeit für Na+-und K+-Ionen.

Beim Karotis-Sinus-Syndrom besteht eine Fehlfunktion zwischen dem an der Karotisgabel liegenden Karotissinus und dem Sinusknoten. Durch eine abnorme vagale Funktion und eine Überempfindlichkeit auf Acetylcholin bewirken die im Karotissinus liegenden hypersensitiven Barorezeptoren bei Stimulation eine Verlangsamung der Polarisation des Sinusknotens (Gertsch 2008 / Gülker 1998). 

Acetylcholin scheint bei bestimmten Juckreizformen eine pathogenetische Rolle zu spielen.

Parasympathomimetika: Parasympathomimetika sind Stoffe, deren Wirkung durch Aktivierung von Muskarinrezeptoren zustande kommen. 2 Substanzklassen werden unterschieden:

• Direkt wirkende Parasympathomimetika, die an den Muskarinrezeptor binden und diesen aktivieren diese direkt.
• Indirekt wirkende Parasympathomimetika (Cholinesterase-Hemmstoffe), die ihre Wirkung durch Erhöhung der synaptischen Acetylcholin-Konzentration entfalten indem sie den Abbau des Acetylcholins durch Hemmung der Cholinesterase hemmen (s.u. Cholinesterase-Hemmstoffe).

Direkt wirkende Parasympathomimetika: Klinisch relevant sind die Substanzen Carbachol, Bethanechol und Pilocarpin. Carbachol, Bethanechol sind Esterverbindungen des Cholins. Beide Substanzen können von der Cholinesterase nicht abgebaut werden. Pilocarpin sit ein Alkaloid aus südamerikanischen Pflanzen und kann ebenfalls nicht von der Cholinesterase abgebaut werden. Carbachol dient zur Behandlung des akuten Glaukoms.

Indirekt wirkende Parasympathomimetika (Cholinesterase-Hemmstoffe): Manche indirekt wirkende Parasympathomimetika verursachen eine vorübergehende andere eine irreversible Hemmung. Irreversible Hemmstoffe der Cholinesterase sind verschiedene Organophosphorsäureester, z. B. das Insektizid Parathion (E 605). Weiterhin die chemischen Kampfstoffe Sarin, Tabun die in geringsten Mengen eine tödliche Überstimulierung der cholinergen Synapsen bewirken.

Botulinumtoxin (die leichte Kette des Botulinumtoxins ist eine Zink-Endopeptidase) blockiert die exozytotische Freisetzung von Acetylcholin.

Acetylcholin und Hornissenstiche: Der Anteil an Acetylcholin beträgt im Gift der Hornisse (Vespa crabro) etwa fünf Prozent des Trockengewichts und liegt damit in der höchsten Konzentration vor, die bisher bei einem Lebewesen gefunden wurde. Der Stich der Hornisse wird aufgrund dieser hohen Konzentration als besonders schmerzhaft empfunden. Dabei ist der Stich nicht giftiger als bei anderen Wespen oder Bienen.

Acetylcholin und Brennnesseln: Bekannt und gefürchtet sind die Brennnesseln wegen der schmerzhaften Quaddeln (Schwellungen), die in der Haut nach Berührung der Brennhaare entstehen. Diese Brennhaare sind Schutzmechanismus gegen Fraßfeinde. Wirkstoffe der Brennflüssigkeit sind Serotonin, Histamin, Acetylcholin und Natriumformiat.

Der Frischpflanzensaft von Urticae herba/folium enthält Acetylcholin sowie  Histamin, Ameisen-, Essig- und Buttersäure sowie andere organische Säuren wie die selten vorkommende Caffeoyläpfeösäure; weiterhin Flavonoide,Triterpene, Sterine (Sterole), Carotin, Vitamin C und Chlorophyll. 

1. Alvarez A et al. (1997) Acetylcholinesterase promotes the aggregation of amyloid-beta-peptide fragments by forming a complex with the growing fibrils. J Mol Biol 272:348-361.
2. Bernardi CC et al. (2010) Amplification and deletion of the ACHE and BCHE cholinesterase genes in sporadic breast cancer. Cancer Genet Cytogenet 197:158-65.
3. Berson A et al. (2008) Changes in readthrough acetylcholinesterase expression modulate amyloid-beta pathology. Brain 131:109-119.
4. Birks J (2006) Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev:CD005593.
5. Chrubasik S et al. (1997) Evidence for antirheumatic effectiveness of Herba Urticae dioicae in acute arthritis: A pilot study. Phytomedicine 4:105-108.
6. Falugi C et al. (2012) Early appearance and possible functions of non-neuromuscular cholinesterase activities. Front Mol Neurosci 5:54.

7. Gertsch M (2008) Das EKG: Auf einen Blick und im Detail. Springer Medizin Verlag 400

8. Gülker H et al. (1998) Leitfaden zur Therpapie der Herzrhythmusstörungen. Walter de Gruyter Verlag 31 - 31

9. Greenfield S (1996) Non-classical actions of cholinesterases: role in cellular differentiation, tumorigenesis and Alzheimer's disease. Neurochem Int 28:485-490.