Acetylcholinesterase

Die Acetylcholinesterase (AChE) ist ein Schlüsselenzym das eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung durch Nervenzellen spielt. Das Enzym ist an membranäre Glykolipide gebunden und wird in den synaptischen Spalt hinein synthetisiert.

Hier führen die katalytischen Fähigkeiten des Enzyms zu einer Beendigung der Neurotransmission an cholinergen Synapsen durch schnelle Hydrolyse des Neurotransmitters Acetylcholin zu Acetat und Cholin. Die Acetylcholinesterase arbeitet überaus effizient, hat eine hohe Wechselzahl, d.h. die Umsetzung von Acetylcholin erfolgt außerordentlich schnell und ist weitgehend diffusionskontrolliert. Naturgemäß ist die große Geschwindigkeit erforderlich, um den Zeitabstand der von den Neuronen übertragenen Erregungen durch sofortigen Abbau des Neurotransmitters so kurz wie möglich zu halten.

AChE findet sich hauptsächlich in der Nerven-Muskel-Synapse, in den autonomen Ganglien, dem Nebennierenmark und in den cholinergen Synapsen des Zentralnervensystems. Weiterhin werden  auch Drüsenaktivitäten der Haut, der Augen, des Verdauungstraktes und der Blase, sowie die Aktivität des Herzmuskels und der glatten und quergestreiften Muskulatur durch die AChE beeinflusst.

Es existieren verschiedene Isoformen der AChE, die sich in ihrer Quartärstruktur und ihrem Löslichkeitsverhalten, aber nicht in ihrer enzymatischen Aktivität unterscheiden.

 

Acetlycholinesteraseinhibitoren: AChE kann durch organische Fluorophosphate gehemmt werden, die sehr stabile kovalente Phosphoryl-Enzym-Komplexe bilden; es kommt dann zu einer ständigen Reizweiterleitung, da das Acetylcholin nicht mehr abgebaut wird. Viele organische Phosphatverbindungen werden als Insektizide in der Landwirtschaft eingesetzt oder sind sog. Nervengifte.

Acetylcholinesterasehemmer sind u. a. das Insektizid Parathion (E 605), andere Organophosphorsäureester wie die chemischen Kampfstoffe Sarin, Tabun und Soman. Das Enzym Acetylcholinesterase wird so unwirksam und verbleibt in höherer Konzentration im synaptischen Spalt. Die hierdurch erfolgende Erhöhung des Parasympathikotonus verursacht Krämpfe so des Magen-Darm-Traktes. Der Tod erfolgt durch Atemlähmung. Weitere AChE-Hemmstoffe sind z. B. Strychnin, Physostigmin oder Neostigmin, das auch als Curare-Antagonist wirkt. Es durchbricht die Wirkung von Curare, das die ACh-Bindung an subsynaptische Rezeptoren verhindert. Physostigmin ist im Gegensatz zu Neostigmin ZNS-gängig.

Weitere Hemmstoffe der AChE sind Donepezil, Rivastigmin, Pyridostigmin, Tetrahydroaminoacridin und Galantamin, die allesamt für die symptomatische Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung zugelassen sind.

Antagonisten der AChE werden als Medikamente gegen neurologische Störungen wie Myasthenia gravis oder der Alzheimerschen Krankheit eingesetzt.

Die Gruppe der „Kongenitalen myasthenen Syndrome“ sind angeborene Störungen der neuromuskulären Signalübertragung, deren Ursache nicht wie bei der Myasthenia gravis ein Autoimmunprozess, sondern Mutationen in verschiedenen Genen des Acetylcholinrezeptors sind. Über eine veränderte Rezeptorkinetik führen diese Mutationen zu einer verminderten Acetylcholinesterase-Effizienz. Folgende Genen sind betroffen:

• RAPSN (receptor-associated protein of the synapse, 11p11.2-p11.1)
• MuSK (muscle, skeletal, receptor tyrosine kinase, 9q31.3-q32)
• Dok7 (downstream of tyrosine kinase 7).
• SCN4A-Gen (sodium channel, voltage gated, type IV, alpha subunit; 17q23.1-q25.3)
• Die selteneren präsynaptischen Formen des Kongenitalen myasthenen Syndroms sind durch Mutationen im Gen für die Cholin-Acetyltransferase (CHAT, 10q11.2) bedingt.

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