Vitamin A

Vitamin A  ist eine Sammelbezeichnung für eine Gruppe fettlöslicher Vitaminen mit Polyterpenstruktur. Die Substanzen werden entweder direkt mit der Nahrung aufgenommen oder aus Carotinen (Provitamin A) im Organismus gebildet.

Beim Menschen zählt man Retinal (Aldehyd), Retinol (all-trans-Retinol, Alkohol; auch als Vitamin A1 bezeichnet), Retinsäure (Tretinoin, ungesättigte Monocarbonsäure) und Retinylpalmitat (Esterverbindung von Retinol und Palmitinsäure) zur Gruppe des Vitamin A. Weiterhin gehört zur Vitamin-A-Gruppe das „3-Dehydroretinol“ (auch als Vitamin A2 bezeichnet), ein Derivat des Retinals. Das Molekül kennzeichnet sich gegenüber dem Vitamin A1 durch eine zusätzliche Doppelbindung zwischen C3 und C4.  

Chemisch handelt es sich bei allen Mitglieder der Vitamin-A-Gruppe um Retinoidderivate. Die verschiedenen Angehörigen der Vitamin-A-Gruppe können durch enzymatisch katalysierte Reaktionen ineinander übergeführt werden.

Vitamin A1: Der biologisch bedeutsamste Vertreter der Vitamin-A-Gruppe ist die alkholische Verbindung, das „all-trans-Retinol“ oder auch als Vitamin A1 bezeichnet. Vitamin A1 ist ein ín Wasser unlöslicher, in Ethanol, Ether und fetten Ölen hingegen gut löslicher ungesättigter Alkohol mit der Summenformel C20H30 O. Vitamin A1 ist hitzestabil, wird jedoch durch Sauerstoff, oxydierende Substanzen, UV-Strahlen und Säuren zerstört.    

Vitamin A2: Als Vitamin A2 wird das 3-Dehydroretinol (Derivat des all-trans-Retinols) bezeichnet, eine dehydrierte Verbindung mit einer zusätzlichen, konjungierten Doppelbindung zwischen C3 und C4 des Moleküls (s. Retinol-Formel). 

Retinylpalmitat: Vitamin A kommt im tierischen Organismus hauptsächlich in seiner freien alkholischen (Retinol) Form vor, aber auch in Esterform, gebunden an höhermolekulare Fettsäuren, so v.a. auch an Palmitinsäure (Retinylpalmitat). Retinol und sein Palmitinsäureester (Retinylpalmitat) werden mit tierischer Nahrung aufgenommen. Hingegen spielen Retinal (Aldehyd) und Retinsäure keine Rolle bei der Ernährung. Retinol bindet in der Darmschleimhaut direkt an die Zellmembran von Enterozyten. Retinylpalmitat wird im Darm durch die Pankreaslipase in Retinol und Palmitinsäure hydrolsiert.

Carotinoide: Mit pflanzlicher Nahrung werden die in Pflanzen vorkommenden Derivate des Carotins (v.a. Beta-Carotin, Alpha-Carotin, Beta-Cryptoxanthin) aufgenommen. Die Carotine werden im Darm durch das Enzym beta-Carotin-15,15′-Monooxygenase (BMO) zu Retinal gespalten (bei Beta-Carotin sind dies 2 Moleküle Retinal). Im Zytosol bindet Vitamin A (Retinal und auch Retinol) an mehrere „Retinol-bindende Proteine RBPs). Das "Plasma retinol-binding protein" RBP4, ist ein 21 kDa Transporter des all-trans-Retinols (Retinol), der im Plasma zusammen mit dem freien Retinol zirkuliert. RBP4 wird primär in der Leber synthetisiert, aber auch im Fettgewebe (Perduca M et al. 2018) und scheint die biologisch wichtigste Rolle bei den RBPs einzunehmen.

SAA, ein RBP: Wenig bekannt sind die RBPs die den gesteigerte Retinol-Transport während der Infektion gewährleisten. So spielt bei Infekten als zusätzliches Retinol-bindendes Protein das in der Leber hochregulierte Serum-Amyloid A (SAA) eine Rolle (Derebe MG et al. 2014).

Vitamin A (Retinol) wird mit der Nahrung vom Körper aufgenommen und von Zellulären-Retinol-bindenden Proteinen (CRBP I-III) in die Leber transportiert. Durch das Enzym Retinol-Dehydrogenase entsteht aus Retinol durch Oxidation das Vitamin-A-Aldehyd, das Retinal. Dieses wird in einem weiteren Schritt durch die Retinal-Dehydrogenase zu Retinsäure oxidiert. Retinsäure kann in verschiedenen natürlich vorkommenden Stereoisoformen, wie z.B. all-trans-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure (9-cisRA) und 13-cis-Retinsäure (13-cisRA), existieren. An der Zielzelle bindet es an den RBP-Rezeptor.

Der Organismus vermag überschüssiges Vitamin A nur in geringem Umfang abzubauen. So wird Retinol/Retinal im Gewebe, v.a. in der Leber als Retinylpalmitat zwischengespeichert. Dieser Vorgang findet ebenso bei verschiedenen Säugetiere statt. So enthält z.B. Schweineleber bis zu 42mg Vitamin A (140.000 IE) pro 100 g. Besonders große Mengen an Vitamin A enthält die Leber von Eisbären. Eisbärenleber wirkt somit in größeren Mengen genossen toxisch (Hypervitaminose).

Die Vorstufe von Vitamin A, Provitamin A, wird auch als Beta-Caroten bezeichnet. Retinoide, die RXR und RAR aktivieren können, spielen eine wesentliche Rolle in der embryologischen Entwicklung, beim Zellwachstum und der Zelldifferenzierung. Des Weiteren besitzen sie die Fähigkeit, Apoptose zu induzieren. Nachweisabr ist, dass dass RXR-Antagonisten die durch Retinoide induzierte Apoptosetriggerung in akuten Promyelozyten Leukämie-Zellen verhindern können.

Vitamin A spielt eine wichtige Rolle beim Sehakt. Vitamin-A-Aldehyde sind am Aufbau des Rhodopsin dem lichtempfindlichen Farbstoff des Auges beteiligt. Vitamin A spielt eine zentrale Rolle bei weiteren physiologischen Prozessen. So wird es benötigt bei der Embryogenese, bei Zellproliferation und -differenzierung, bei der Immunregulation sowie beim Glucose- and Lipid- Metabolismus.

Weitere physiologische Funktionen des Vitamin A werden über die „Vitamin-A-Säure“ ausgeübt. Diese ist in der Lage über spezifische Rezeptoren „retinoic acid Rezeptoren“ (RARs)/„Retinoid-X -Rezeptoren“ (RXRs) das transkriptionelle Netzwerk zu aktivieren. Eine entscheidene Rolle im Vitamin-A-Stoffwechsel spielt hierbei die Leber. Diese produziert u.a. das Retinol bindende Protein 4 (RBP4). Weiterhin sorgt sie als Speicherorgan für die Homöostase des Vitamin A. Chronische Lebererkrankungen, insbesondere Leberzirrhose und Leberfibrose können zu einer Störung des Vitamin-A-Stoffwechsels und zu einem Vitamin-A-Defizit führen (Saeed A et al. 2017).

Vitamin-A-Säure (Tretinoin), ist für die Funktion und Teilung der Epidermis von besonderer.  Weiterhin wird sie für die Synthese von Testosteron benötigt. Die essenzielle Bedeutung von Vitamin A und seinen Derivaten für die Epidermis und für ihre Hautanhangsgebilde hat zur Entwicklung zur Substanzgruppe der Retinoide geführt. Retinoide haben eine große Bedeutung in der lokalen und systemischen Behandlung der Akne, der Psoriasis. Auch in der Prophylaxe und Therapie von epithelialen und lymphatischen Tumoren der Haut sind diese Präparate wirksam.

Ein zu hoher Vitamin A Gehalt während der Schwangerschaft ist ebenfalls schädlich für die Entwicklung des Feten. Vermehrte Vitamin A Dosis wirkt teratogen. Malformationen können durch orale, aber auch intraperitoneale und subkutane Vitamin A Zufuhr entstehen. Die orale Einnahme von 13-cisRA zur Therapie der Akne oder der Psoriasis während der 2. – 5. Woche p.c. resultiert in schweren kongenitalen Malformationen, die unter dem Begriff Retinsäure Embryopathie (RAE) zusammengefasst werden (Lammer EJ et al. 1985). Charakteristisch für die Retinsäure Embryopathie sind kraniofasziale Malformationen.

Retinsäuren haben eine lange Halbwertszeit. Sie werden im Fettgewebe gespeichert. Retinsäuren besitzen nach Therapieende weiterhin teratogene Effekte. Somit dürfen Patientinnen auch noch Monate nach Beendigung einer regulären Vitamin-A-Derivat Einnahme nicht schwanger werden. Die teratogenen Nebenwirkungen werden durch die Aktivierung des Heterodimers RXR/RARβ hervorgerufen, wovon RARβ einen größeren Einfluss nimmt als RXR  (Mark M et al. 2006).

Eine Internationale Einheit (IE) entspricht 0,3ug Vitamin-A-Alkohol. 1 g Vitamin A entspricht 3,33Millionen IE. Der tägl. Bedarf beträgt für Kinder 0,8mg (2.700 IE), für Erwachsene 0,8-1,0mg (2.700-3.300IE).       

S.a. Vitamin A-Mangel (= Phrynoderm), Vitamin A-Hypervitaminose. 

Das fetale Vitamin A Verlust-Syndrom (VAD-Syndrom) kann zu Defekten im kardiovaskulären-, Respirations- und Skelettsystem führen und Defekte im urogenitalen Trakt sowie Nierenhypoplasien verursachen (Takahashi YI et al. 1975). Zusätzlich kann das VAD-Syndrom in Blindheit des Neugeborenen resultieren. Die aus dem VADSyndrom entstehenden pleiotropen kongenitalen Malformationen verdeutlichen die weitreichenden Effekte von Vitamin A auf die embryonale Entwicklung.

1. Ammon H et al (2014).  Hunnius Pharmazeutisches Wörterbuch. Walter de Gruyter GmbH Berlin/Boston S 1893-1894
2. Derebe MG et al. (2014) Serum amyloid A is a retinol binding protein that transports retinol during bacterial infection. Elife 3:e03206. 

3. Lammer EJ et al. (1985) Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 313: 837-41.

4. Mark M et al. (2006) Function of retinoid nuclear receptors: lessons from genetic and pharmacological dissections of the retinoic acid signaling pathway during mouse embryogenesis. Annu Rev Pharmacol Toxicol46: 451-480.

5. Perduca M et al. (2018) Human plasma retinol-binding protein (RBP4) is also a fatty acid-binding protein. Biochim Biophys Acta 1863:458-466. 
6. Saeed A et al. (2017) Disturbed Vitamin A Metabolism in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Nutrients 10. pii: E29. 
7. Takahashi YI et al. (1975) Vitam A deficiency and fetal growth and development in the rat. J Nutr, 105:1299-310.