Retinoid-X-Rezeptor

Im Jahr 1991 identifizierte Evans einen Rezeptor, der sowohl in Fruchtfliegen wie in Säugetieren aktiv war. Dieser Rezeptor reagierte auf Retinsäure. Er nannte ihn Retinoid-X-Rezeptor (RXR).

Der Retinoid-X-Rezeptor (RXR) gehört wie RAR zu der Superfamilie der nukleären Rezeptoren und spielt eine zentrale Rolle in der Zelldifferenzierung (z.B. auch bei der Therapie der Akne mit Retinoiden), Organogenese und der neonatalen Entwicklung (Szanto A et al. 2004).

Der Retinoid-X-Rezeptor RXR tritt in 3 Isoformen RXRα, RXRβ/δ und RXRγ auf. Die Entstehung der Isoformen kommt durch alternatives Spleißen zustande (Mangelsdorf DJ et al. 1992). RXRβ/δ wird ubiquitär exprimiert. RXRγ wird v.a. in der Skelett- und Herzmuskulatur, dem Hypophysenvorderlappen und Gehirn gefunden (Schuler MJ et al. 1998; McDermott NB et al. 2002). RXRα wird von Nieren-, Leber- und Milzgewebe, der Epidermis und der Plazenta exprimiert. Alle drei RXR Isoformen sind an der Zellproliferation, Zelldifferenzierung, embryonalen Musterung und der Organogenese beteiligt. Zusammen mit der Thymin-DNA Glykosylase trägt RXR zur DNA Reparatur bei. Weiterhin ist RXR in der Lage, die Apoptose zu fördern (Cao X et al. 2004). 

RXR kann in Form von RXR-RXR als Homodimer fungieren oder auch mit anderen nukleären Rezeptoren Heterodimere bilden. Durch diesen Vorgang wird die Transkription aktiviert (Kastner P 1995). Bedingt durch diese Affinität ist der Retinoid-X-Rezeptor der entscheidende Rezeptor in einer Vielzahl von Signaltransduktionen und ist als multifunktioneller Schlüsselrezeptor in zahlreiche physiologische Prozesse involviert.

Der natürliche Ligand von RXR ist die 9-cis-Retinsäure (9-cisRA) (Heyman RA et al. 1992). Hierbei ist wichtig, dass die 9-cisRA wesentlich potenter in der Aktivierung von RXR als beispielsweise die Isotypen all-trans-Retinsäure (ATRA) und 13-cis-Retinsäure (13cisRA). Weitere Liganden von RXR sind die ungesättigte Fettsäure Docosahexanoic Acid (DHA) und das Vitamin A Derivat β-apo14‘-Carotenal (Collins MD et al. 1999).

Vitamin A beeinflusst wesentlich durch Aktivierung der RXR- und der RAR-Isoformen (RAR=Rezeptor für all-trans-Retinsäure) die embryologische Entwicklung. Isotretinoin wird als Prodrug in die Zelle eingeschleust und zur all-trans-Retinsäure isomerisiert. Dort bindet sie an das zelluläre Retinbindungsprotein -2 (CRABP-2), wird in den Zellkern transloziert und aktiviert dort den zugehörigen RAR. Dieser Vorgang führt zu einer proaptotischen Transkriptionsänderung der Sebozyten. Dieser Vorgang führt zu einer Reduktion des Sebums wodurch Wachstum, Biofilmbildung und Aktivität von P. acnes reduziert wird.

Während der Embryo- und Morphogenese fungiert RAR als wichtigster heterodimerer Partner von RXRα. Es wird jedoch vermutet, dass RXR nur durch die heterodimere Bindung mit RAR an der Morphogenese beteiligt ist. Andere heterodimere Partner von RXR wie z.B. PPAR, THR, VDR, LXR, PXR und CAR spielen keine essentielle Rolle in der Morphogenese, da Defekte in diesen keine morphologischen Anomalitäten verursachen (Mark M et al. 2009). So wird die Relevanz von RXRα während der Embryogenese dadurch deutlich, dass „RXRα Knock-out Mäuse“ zwischen dem embryologischen Tag (E) E13.5 und E16.5 sterben (Kastner P et al.1994).

Zusammen mit PPARγ beeinflusst RXRα indirekt die Trophoblastendifferenzierung, indem die Rezeptoren die Sekretion von Gestationshormonen, wie z.B. hCG, Laktogen und Leptin, regulieren. Weiterhin regulieren RXRα und PPARγ die Aufnahme von Fettsäuren in Trophoblasten, die essentiell für die Produktion von Steroidhormonen in der Plazenta und die weitere fetale Entwicklung ist.

1. Cao X et al. (2004) Retinoid X receptor regulates Nur77/TR3-dependent apoptosis by modulating its nuclear export and mitochondrial targeting. Mol Cell Biol 24: 9705-9725.
2. Collins MD et al. (1999) Teratology of retinoids. Annu Rev Pharmacol Toxicol 39:399-430.
3. Heyman RA et al. (1992) 9-cis retinoic acid is a high affinity ligand for the retinoid X receptor. Cell 68: 397-406.
4. Kastner P (1995) Nonsteroid nuclear receptors: what are genetic studies telling us about their role in real life? Cell 83:85969.
5. Kastner P et al.(1994) Genetic analysis of RXR alpha developmental function: convergence of RXR and RAR signaling pathways in heart and eye morphogenesis. Cell 78: 987-1003.
6. Mangelsdorf DJ et al. (1992) Characterization of three RXR genes that mediate the action of 9-cis retinoic acid. Genes Dev 6: 329-344.
7. McDermott NB et al. (2002) Isolation and functional analysis of the mouse RXRgamma1 gene promoter in anterior pituitary cells. J Biol Chem 277: 36839-36844.
8. Mark M et al. (2009) Function of retinoic acid receptors during embryonic development. Nucl Recept Signal7: e002.
9. Pestka A et al. (2012) Nuclear Hormone Receptors and Female Reproduction. Curr Mol Med, 2012.
10. Schuler MJ et al. (1998) Quantification of thyroid hormone receptor isoforms, 9-cis retinoic acid receptor gamma, and nuclear receptor co-repressor by reverse-transcriptase PCR in maturing and adult skeletal muscles of rat. Eur J Biochem 257: 607-614.
11. Szanto A et al. (2004) Retinoid X receptors: X-ploring their (patho)physiological functions. Cell Death Differ 11 Suppl 2: 126-143.