Okulo-ektodermales Syndrom ICD-10: Q82.4; ICD-11: LD27.0Y

Das Okulo-ektodermale Syndrom (OES) ist ein seltenes Syndrom von dem nur etwa 20 Fälle beschrieben wurden. Es ist definiert durch Augen- und Hautsymptome beobachtet, darunter epibulbäre Dermoide, fokale aplastische Hautdefekte (Aplasia cutis) und nicht vernarbende Alopezie der Kopfhaut (Moog U 2009; Hunter AG 2006).

Das Okulo-ektodermale Syndrom (und das ECL-Syndrom = Encephalocraniocutaneous Lipomatosis Associated with NRAS Mutation) wird durch Mutationen in verschiedenen Genen des RAS-MAPK-Signalwegs (HRAS, KRAS und FGFR1) verursacht. Diese Diversität der Genmutationen führt zu überschneidenden Phänotypen (Ardinger HH et al. 2007; Moog U 2009). Die umschriebenen Hamartome der Haut deuten auf einen zugrunde liegenden Mosaizismus hin (Bennett JT et al. 2016). Im Jahr 2016 entdeckten Bennett et al. Mutationen im FGFR1-Gen (das FGFR1-Gen kodiert einen Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor) bei ECL. Später wurde das ECL mit Mutationen im RAS-MAPK-Signalweg in Verbindung gebracht (Bennett JT et al. 2016). Beim Okulo-ektodermale Syndrom wurden  in zwei Fällen Mutationen im KRAS-Gen (sie betrafen p.Leu19Phe und p.Gly13Asp) nachgewiesen (Peacock JD et al. 2015). Diese Mutationen wurden in vier weiteren Fällen bestätigt (Codon 146 des KRAS-Gens - p.Ala146Val und p.Ala146Thr), was die Rolle des RAS-MAPK-Signalwegs für dieses komplexe Syndrom bestätigt (Shoji MK et al. 2018).

Anstelle einer Mutation in FGFR1 oder KRAS wurde eine NRAS-Variante in einem Mosaikmuster gefunden. Es ist bekannt, dass NRAS-Varianten bei kongenitalen melanozytären Riesennävi, dem Schimmelpenning-Feuerstein-Mims-Syndrom und dem Noonan-Syndrom eine Rolle spielen (Richters RJH et al. 2020). Da NRAS ebenfalls ein Gen aus der RAS-MAPK-Familie ist dieser Phänotyp nicht überraschend.  2017 beschrieben Altmuller et al. Phänotyp- und Genotypspektren von NRAS-Varianten und schilderten einen Fall mit ektodermaler Dysplasie, intrazerebraler Arachnoidalzyste und subkutanem Ödem. Neben dieser neuen Variante ist dies der erste Fall, in dem blasige Hautläsionen bei einem Patienten mit OES/ECL beschrieben wurden. Blasenbildungen können jedoch auch bei Aplasia cutis im Zusammenhang mit syndromalen oder nicht-syndromalen Fällen auftreten.

Die diagnostischen Kriterien für ECL wurden wie folgt definiert:

• Auge: okuläres Choristom
• Haut: Naevus psiloliparus (ein mesodermaler Naevus der Kopfhaut, der durch fehlende oder spärliche Behaarung und eine übermäßige Menge an Fettgewebe gekennzeichnet ist); angeborene kraniofaziale Lipome; multiple kleine kraniofaziale Hautanhängsel, Aplasia cutis  oder -hypoplasie, mögliche Kombination von Naevus psiloliparus mit Lipomen.
• ZNS: intrakranielle Lipome, intrakranielle Verkalkung und Arachnoidalzysten (Hunter et al. 2006).

OES und ECL überschneiden sich in Bezug auf Phänotyp und Genotyp stark. Augenanomalien, wie z. B. Dermoidzysten, und ipsilaterale Fehlbildungen des Zentralnervensystems tragen zu der Trias bei, die die Syndrome definiert.

1. Altmuller F et al. (2017) Genotype and phenotype spectrum of NRAS germline variants. Eur J Hum Genet 25: 823–831.
2. Ardinger HH et al. (2007) Expanding the phenotype of oculoectodermal syndrome: possible relationship to encephalocraniocutaneous lipomatosis. Am J Med Genet A 143A: 2959–2962.
3. Bennett JT et al. (2016) Mosaic activating mutations in FGFR1 cause encephalocraniocutaneous lipomatosis. Am J Hum Genet 98: 579–587.
4. Boppudi S et al. (2016) Specific mosaic KRAS mutations affecting codon 146 cause oculoectodermal syndrome and encephalo-craniocutaneous lipomatosis. Clin Genet 90: 334–342.
5. Hunter AG (2006) Oculocerebrocutaneous and encephalocraniocutaneous lipomatosis syndromes: blind men and an elephant or separate syndromes? Am J Med Genet A 140: 709–726.
6. Moog U (2009) Encephalocraniocutaneous lipomatosis. J Med Genet  46: 721–729.
7. Peacock JD et al. (2015) Oculoectodermal syndrome is a mosaic RASopathy associated with KRAS alterations. Am J Med Genet A 167: 1429–1435.
8. Richters RJH et al. (2020) Oculoectodermal Syndrome - Encephalocraniocutaneous Lipomatosis Associated with NRAS Mutation. Acta Derm Venereol 100:adv00103.